g。將發酵液放入陶瓷膜處理罐中(陶瓷膜規格如下:PALL 1960型膜芯，19通道，通道孔徑d=6mm，膜孔徑D=50nm,膜芯長L=lm，過濾面積S=0.358m2,試驗機離心泵:H=36m, Q=10T/h, P=3Kw),開機過濾，陶瓷膜透出端透出35L水后得發酵液濃縮液35L，開始加水水洗發酵液，維持發酵液體積35±2L直至水洗透出體積達到35L。向發酵液濃縮液中加入10L乙醇，攪拌均勻后，開啟陶瓷膜過濾，在陶瓷膜透出側得他克莫司乙醇浸提液。當罐內配制好的料液體積少于30L時，持續向陶瓷膜處理罐中加入配制好的40%乙醇(或納濾透出液)來浸提。將浸提液轉移至納濾膜處理罐，開納濾膜(納濾膜規格如下:GE2540型膜芯，截留分子量500，膜過濾面積S=2.5m2,試驗機柱塞泵:Λ P=70bar, Q=ll.9L/min, P=2.2Kw)濃縮。納濾膜透出端為40%乙醇，套回至陶瓷膜浸提。用高效液相跟蹤浸提過程，當透出浸提液體積為維持體積的5倍時停止補加40%乙醇(或納濾透出液)，將料液濃縮至27L，停陶瓷膜過濾，剩余料液為廢渣進一步處理。將所有浸提液轉移至納濾膜處理罐濃縮，最后濃縮液體積為15L。經HPLC檢測，濃縮液效價為1065 μ g/ml，色譜純度67.8%，含他克莫司15.98g，整個過程他克莫司提取收率為91.3%。
[0027]實施例6
他克莫司發酵液70L，效價250 μ g/ml，色譜純度87.6%。含他克莫司17.5g。將發酵液放入陶瓷膜處理罐中(陶瓷膜規格如下:PALL 1960型膜芯，19通道，通道孔徑d=6mm，膜孔徑D=50nm,膜芯長L=lm，過濾面積S=0.358m2,試驗機離心泵:H=36m, Q=10T/h, P=3Kw),開機過濾，陶瓷膜透出端透出35L水后得發酵液濃縮液35L，開始加水水洗發酵液，維持發酵液體積35±2L直至水洗透出體積達到35L。向發酵液濃縮液中加入6L乙醇，攪拌均勻后，開啟陶瓷膜過濾，在陶瓷膜透出側得他克莫司乙醇浸提液。當罐內配制好的料液體積少于30L時，持續向陶瓷膜處理罐中加入配制好的30%乙醇(或納濾透出液)來浸提。將浸提液轉移至納濾膜處理罐，開納濾膜(納濾膜規格如下:GE2540型膜芯，截留分子量500，膜過濾面積S=2.5m2,試驗機柱塞泵:Λ P=70bar, Q=ll.9L/min, P=2.2Kw)濃縮。納濾膜透出端為30%乙醇，套回至陶瓷膜浸提。用高效液相跟蹤浸提過程，當透出浸提液體積為維持體積的5倍時停止補加30%乙醇(或納濾透出液)，將料液濃縮至27L，停陶瓷膜過濾，剩余料液為廢渣進一步處理。將所有浸提液轉移至納濾膜處理罐濃縮，最后濃縮液體積為15L。經HPLC檢測，濃縮液效價為624μ g/ml，色譜純度67%，含他克莫司9.3g，整個過程他克莫司提取收率為53.1%。
[0028]實施例7
他克莫司發酵液72L，效價250 μ g/ml，色譜純度87.6%。含他克莫司18g。將發酵液放入陶瓷膜處理罐中(陶瓷膜規格如下:PALL 1960型膜芯，19通道，通道孔徑d=6mm，膜孔徑D=50nm,膜芯長L=lm ,過濾面積S=0.358m2,試驗機離心泵:H=36m, Q=10T/h, P=3Kw),開機過濾，陶瓷膜透出端透出35L水后得發酵液濃縮液37L，開始加水水洗發酵液，維持發酵液體積37±2L直至水洗透出體積達到37L。向發酵液濃縮液中加入28L乙醇，攪拌均勻后，開啟陶瓷膜過濾，在陶瓷膜透出側得他克莫司乙醇浸提液。當罐內配制好的料液體積少于30L時，持續向陶瓷膜處理罐中加入配制好的65%乙醇(或納濾透出液)來浸提。將浸提液轉移至納濾膜處理罐，開納濾膜(納濾膜規格如下:GE2540型膜芯，截留分子量500，膜過濾面積S=2.5m2,試驗機柱塞泵:Λ P=70bar, Q=ll.9L/min, P=2.2Kw)濃縮。納濾膜透出端為65%乙醇，套回至陶瓷膜浸提。用高效液相跟蹤浸提過程，當透出浸提液體積為維持體積的5倍時停止補加65%乙醇(或納濾透出液)，將料液濃縮至27L，停陶瓷膜過濾，剩余料液為廢渣進一步處理。將所有浸提液轉移至納濾膜處理罐濃縮，最后濃縮液體積為15L。經HPLC檢測，濃縮液效價為1116 μ g/ml，色譜純度67%，含他克莫司16.7g，整個過程他克莫司提取收率為92.8%。
[0029]實施例8
他克莫司發酵液70L，效價250 μ g/ml，色譜純度87.6%。含他克莫司17.5g。將發酵液放入陶瓷膜處理罐中(陶瓷膜規格如下:PALL 1960型膜芯，19通道，通道孔徑d=6mm，膜孔徑D=50nm,膜芯長L=lm，過濾面積S=0.358m2,試驗機離心泵:H=36m, Q=10T/h, P=3Kw),開機過濾，陶瓷膜透出端透出35L水后得發酵液濃縮液35L，開始加水水洗發酵液，維持發酵液體積35±2L直至水洗透出體積達到35L。向發酵液濃縮液中加入56L乙醇，攪拌均勻后，開啟陶瓷膜過濾，在陶瓷膜透出側得他克莫司乙醇浸提液。當罐內配制好的料液體積少于30L時，持續向陶瓷膜處理罐中加入配制好的80%乙醇(或納濾透出液)來浸提。將浸提液轉移至納濾膜處理罐，開納濾膜(納濾膜規格如下:GE2540型膜芯，截留分子量500，膜過濾面積S=2.5m2,試驗機柱塞泵:Λ P=70bar, Q=ll.9L/min, P=2.2Kw)濃縮。納濾膜透出端為80%乙醇，套回至陶瓷膜浸提。用高效液相跟蹤浸提過程，當透出浸提液體積為維持體積的5倍時停止補加80%乙醇(或納濾透出液)，將料液濃縮至27L，停陶瓷膜過濾，剩余料液為廢渣進一步處理。將所有浸提液轉移至納濾膜處理罐濃縮，最后濃縮液體積為15L。經HPLC檢測，濃縮液效價為1067.5 μ g/ml，色譜純度64.8%，含他克莫司16g，整個過程他克莫司提取收率為91.5%。
[0030]實施例9
他克莫司發酵液70L，效價250 μ g/ml，色譜純度87.6%。含他克莫司17.5g。將發酵液放入陶瓷膜處理罐中(陶瓷膜規格如下:tami型膜芯，19通道，通道孔徑d=6mm，膜孔徑D=50nm,膜芯長 L=l.178m，過濾面積 S=0.25m2,試驗機離心泵:H=36m, Q=10T/h, P=3Kw),開機過濾，當發酵液體積仍余50L時，TMP快速上升至0.25Mpa，試驗失敗。
[0031]實施例10
他克莫司發酵液193L，效價210.8 μ g/ml，色譜純度87%，含他克莫司40.7g。將發酵液放入陶瓷膜處理罐中(陶瓷膜規格如下:PALL 1960型膜芯，19通道，通道孔徑d=6mm，膜孔徑D=50nm,膜芯長L=lm，過濾面積S=0.358m2,試驗機離心泵:H=36m, Q=10T/h, P=3Kw),開機過濾，陶瓷膜透出端透出103L水后得發酵液濃縮液90L，開始加水水洗發酵液，維持發酵液體積，90+5L直至水洗透出體積達到90L。向發酵液濃縮液中加入32L乙醇攪拌均勻后，開啟陶瓷膜過濾，在陶瓷膜透出側得他克莫司乙醇浸提液。當罐內配制好的料液體積少于80L時，持續向陶瓷膜處理罐中加入配制好的50%乙醇(或納濾透出液)來浸提。將浸提液轉移到納濾膜處理罐，開始納濾(納濾膜規格如下:GE2540型膜芯，截留分子量500，膜過濾面積S=2.5m2,試驗機柱塞泵:Λ P=70bar, Q=ll.9L/min, P=2.2Kw)濃縮。納濾膜透出端為50%乙醇，套回至陶瓷膜浸提。用高效液相跟蹤浸提過程，當透出浸提液體積為維持體積的5倍時停止補加50%乙醇(或納濾透出液)，將料液濃縮至70L，停陶瓷膜過濾，剩余料液為廢渣進一步處理。將所有浸提液轉移至納濾膜處理罐濃縮，最后濃縮液體積為30L。經HPLC檢測，濃縮液效價為1250 μ g/ml，色譜純度65%，含他克莫司37.5g，整個過程他克莫司提取收率為92.1%。
[0032]實施例11
他克莫司發酵液12m3，效價238 μ g/ml，色譜純度88%，含他克莫司2.856kg。將發酵液放入陶瓷膜處理罐中(陶瓷膜規格如下:PALL 1960型膜芯，19通道，通道孔徑d=6mm，膜孔徑D=50nm，膜芯長L=l.0m,單支過濾面積S=0.37m2，共有6個膜筒，每個膜筒內有37支膜芯，總面積 S=82.14，供料泵:H=30m，Q=88T/h, P=18.5Kw,加壓泵:H=20_25m，Q=900m3/h，P=90Kw),開機過濾，陶瓷膜透出端透出6m3水后得發酵液濃縮液6m3'開始加水水洗發酵液，維持發酵液體積，6±0.5 m3直至水洗透出體積達到6m3。向發酵液濃縮液中加入2.4m3乙醇，攪拌均勻后，開啟陶瓷膜過濾，在陶瓷膜透出側得他克莫司乙醇浸提液。持續向陶瓷膜處理罐中加入50%乙醇(或納濾透出液)浸提，維持罐內配制好的料液體積6土0.5m3。將浸提液轉移到納濾膜處理罐，開始納濾(納濾膜規格如下:GE8540型膜芯，截留分子量500，膜過濾面積S=820m2，供料泵:H=53m，Q=65m3/h, P=15Kw)濃縮。納濾膜透出端為50%乙醇，套回至陶瓷膜浸提。用高效液相跟蹤浸提過程，當透出浸提液體積為維持體積的5倍時停止補加50%乙醇(或納濾透出液)，將料液濃縮至5m3，停陶瓷膜過濾，剩余料液為廢渣進一步處理。將所有浸提液轉移至納濾膜處理罐濃縮，最后濃縮液體積為1.8m3。經HPLC檢測，濃縮液效價為1504 μ g/ml，色譜純度64%，含他克莫司2.7kg，整個過程他克莫司提取收率為CD
【主權項】
1.一種從發酵液中提取他克莫司的方法，包括: a)用陶瓷膜濃縮發酵液。2.根據權利要求1所述的方法，還包括: b)向發酵液濃縮液中持續加入一種或數種選自醇、二醇、酮、酯類、羧酸類有機溶劑或上述溶劑與水的混合物并使用陶瓷膜浸提后得他克莫司浸提液。3.根據權利要求2所述的方法，還包括: c)用納濾膜濃縮他克莫司浸提液得他克莫司納濾濃縮液。4.根據權利要求1的方法，其中步驟a)中所述的陶瓷膜指由氧化鋁、氧化鋯、二氧化鈦、二氧化硅制備的多孔膜，有多孔道式、平板式和管道式等形式。5.根據權利要求2所述的方法，其中步驟b)中加入的有機溶劑是一種或數種選自醇、二醇、酮、酯類、羧酸類有機溶劑或者是上述溶劑與水的混合物，其中水的比例是1%到70%(V:V)06.根據權利要求3所述的方法，其中步驟c)的納濾膜是由高分子材料制成的有機膜，優選中控纖維膜、卷式膜、板框式膜、管式膜等。7.根據權利要求1~3任一項所述的方法，其中在步驟a)中，陶瓷膜濃縮過程中可向發酵液中加入水、表面活性劑、酸、堿、有機溶劑或者改變發酵液溫度。8.根據權利要求1~3的任一項所述的方法，其中在步驟b)中，他克莫司被溶解到一種或數種選自醇、二醇、酮、酯類、羧酸類有機溶劑中。9.根據權利要求1~3的任一項所述的方法，其中在步驟c)中，納濾透出液可以直接套用回步驟b)中。
【專利摘要】本發明涉及一種從發酵液中提取他克莫司的方法，尤其涉及一種結合使用陶瓷膜、納濾膜等設備，用有機溶劑將發酵液中的他克莫司以異常高的收率提取出來的方法。
【IPC分類】C07D498/18
【公開號】CN105367586
【申請號】CN201410435044
【發明人】呂施勇, 陶云國, 梁昌海, 潘劍
【申請人】海正藥業(杭州)有限公司
【公開日】2016年3月2日
【申請日】2014年8月30日