時將中間體III簡稱為"喀晚環中間體III"，它們表示相 同的化合物；類似地，有時將中間體IV簡稱為"脈中間體IV"，它們表示相同的化合物。
[0045] 本文中，巧取代）芐基是指芐基的苯環上含有取代基R(或稱R取代基），R取代 位置可W是芐基苯環上除甲基外的剩余5個取代位的任意一個W上位置，優選4號位，當R 為氨時，芐基上不含取代基，即為芐基。相對應地，巧取代）節氨基是指節氨基的苯環上含 有R取代基，當R為氨時，節氨基上不含取代基，即為節氨基。
[0046] 本文中，"芐基保護"或"脫芐基保護"是指"巧取代）芐基保護"或"脫巧取代） 芐基保護"，R取代基始終保持在苯環上。
[0047] 本文中，術語"氨基甲酸醋反應"和"氨基甲酸醋化反應"表示相同的意義。
[0048] 結構式V、VII-1、III中的苯環上取代基R可W為氨、C1-C6直鏈或支鏈烷基、甲氧 基，所述C1-C6直鏈或支鏈烷基選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正下基、仲下基、異下基、 叔下基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基等；優選地，R為氨。
[0049] 化合物VII中的LG代表離去基團，其選自面素或者橫酸基R1S03-，所述面素選自 氣、氯、漠、艦，優選氯、漠、艦；所述Ri為C1-C6烷基或環烷基、取代或者未取代的芳香基，所 述C1-C6烷基或環烷基選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正下基、仲下基、異下基、叔下基、 正戊基、異戊基、新戊基、正己基、環戊基、環己基等，所述取代或者未取代的芳香基選自苯 基、芐基、對甲氧基苯基、對甲基苯基、4-氣苯基、4-漠苯基、4-艦苯基、4-Ξ氣甲基苯基、 2, 5-二氯苯基、3-氯苯基、3-氯-4-氣苯基、4-漠甲基苯基、3-氯基苯基、2-漠-4-氣苯基、 2, 4-二氯苯基、5,6, 7,8-四氨-2-糞基、4-叔下基苯基、2, 4,6-Ξ甲基苯基等。
[0050] 優選地，用于步驟（2)的環合反應的有機溶劑可W是任何能夠溶解脈中間體IV和 中間體V、但不參與化學反應的有機溶劑或混合溶劑。例如，所述有機溶劑選自二甲基甲酯 胺（DMF)、二甲基亞諷（DMS0)、二甲基乙酷胺（DMAC)、丙酬（AC)、N-甲基化咯燒酬（NMP)、六 甲基憐酷胺（HMPA)、四甲基尿素（TMU)、憐酸Ξ乙醋（TEP)、憐酸Ξ甲醋（TMP)、乙酸乙醋、乙 酸異戊醋、W及它們兩種W上的混合物；更優選有機溶劑選自DMF、DMS0、乙酸乙醋、W及它 們兩種w上的混合物。
[0051] 優選地，步驟（2)的環合反應的反應溫度為20-100°C。反應溫度的下限為20°C， 優選為 22、25、28、30、32、35 或 40°C;其上限為 100°C，優選為 95、90、85、80、75、70、65 或 60°C。如果反應溫度低于20°C，則反應速度過慢，或者反應不完全，影響工作效率；另一方 面，如果反應溫度超過l〇〇°C，則反應速度過快，有可能導致雜質的產生，影響中間體III的 純度和收率。
[0052] 優選地，步驟（3)中鈕碳加氨反應的壓力為0.1-lOMPa。反應壓力的下限為 0. 1-lOMPa，優選為 0. 3、0. 5、1. 0、1. 5、2. 0、2. 5 或 3MPa;為其上限為lOMPa，優選為 9. 5、 9. 0、8. 5、8. 0、7. 5、7. 0、6. 5或6.OMPa。如果反應壓力低于0.IMPa，則反應速度過慢，影響工 作效率；另一方面，如果反應壓力超過lOMPa，則反應速度并不會取得相應比例的提高，而 且對反應設備的壓力要求較高，生產成本趨于增加。
[0053] 對于步驟（1)的中間體V的制備方式，本領域技術人員可W做出多種選擇，并且對 每種方式所使用的試劑和反應條件進行常規選擇或者通過實驗確定。
[0054] 步驟（4)的氨基甲酸醋化反應是將中間體II的喀晚環上5號位的甲氨基上引入 甲酸醋基。本領域技術人員可W對運種氨基甲酸醋反應做出多種選擇，并且對每種方式所 使用的試劑和反應條件進行常規選擇或者通過實驗確定。
[0055] 本發明設計的合成工藝所得到的利奧西狐產率和純度很高，有效地減少了副反應 的發生，提高了藥物品質，降低了生產成本。
[0056] 實施例
[0057] 一、試劑
[0058] 試劑：漠代丙二臘、甲胺鹽酸鹽、節氯、氯甲酸甲醋，甲基節胺、節胺、艦甲燒、碳酸 二甲醋均為化學純，可直接使用或根據需要經過簡單純化；溶劑乙臘、乙酸乙醋、DMF、DMS0、 二氯甲燒、化晚、叔下醇等均為分析純，直接使用；碳酸鐘、碳酸氨鋼、無水硫酸鋼、甲醇鋼、 鈕碳等均為分析純，直接使用。試劑均購自中國醫藥（集團）上海化學試劑公司。
[0059] 二、檢測方法
[0060] 電NMR核磁共振儀采用BRUKER-400MHZ。 陽〇6U 質譜儀（液質聯用化CM巧），型號：Agilent6120B，檢測器為DAD,流動相A為水， 流動相B為1%甲酸水溶液。檢測條件：
[0062]
陽063] 實施例1 W64] 2-甲氨基丙二臘VI的合成 陽0化]
[0066]在250血Ξ口瓶中加入漠代丙二臘（7. 25g，50mmol)和乙臘（100血），冷卻到0°C， 加入碳酸鐘（13.8g，lOOmmol)，分批加入甲胺鹽酸鹽（10. 2g，75mmol)，攬拌2小時后過濾除 去固體，母液濃縮，用乙酸乙醋（100血）溶解，用飽和碳酸氨鋼水溶液（100血X2)洗涂兩 次，有機相用無水硫酸鋼干燥，過濾，濃縮得到3.8g棟色固體，即為2-甲氨基丙二臘，可直 接用于下一步反應。
[0067]1-H-NMR: (DMS0-d6, 400M)，5. 0 (S，1H)，3. 7(S,1H)，3. 0(S,3H) W側實施例2 W例 2-芐基（甲基）氨基丙二臘V的合成
[0070]
陽07U 在250血^口瓶中，將實施例1中制備的2-甲氨基丙二臘（1.9g，20mmol)加入乙 臘（20血）中，冷卻到0°C，然后加入碳酸鐘（5. 52g，40mmol)，再加入節氯（2. 77,22mmol)， 攬拌2小時后過濾除去固體，母液濃縮，用乙酸乙醋（100ml)溶解，用飽和碳酸氨鋼水溶液 (lOOmLX2)洗涂兩次，有機相用無水硫酸鋼干燥，過濾，濃縮得到3. 5g棟色固體，即為2-節 基（甲基）氨基丙二臘，可直接用于下一步反應。
[0072]1-H-NMR: (DMS〇-d6, 400M), 7. 1-7. 3 (m, 5H), 5. 0 (s, 2H), 4. 0 (s,IH), 3. 2 (s, 3H) 陽〇7引實施例3
[0074] 2-芐基（甲基）氨基丙二臘V的合成 陽0巧]
[0076] 在250血Ξ口瓶中加入漠代丙二臘（7. 25g，50mmol)和乙臘（100血），冷卻到0°C， 加入碳酸鐘（13.8g,lOOmmol)，分批加入N-甲基節胺化05g, 50mmol)，攬拌2小時后過濾 除去固體，母液濃縮，用乙酸乙醋（lOOmL)溶解，用飽和碳酸氨鋼水溶液（100mLX2)洗涂兩 次，有機相用無水硫酸鋼干燥，過濾，濃縮得到7. 4g棟色固體，即為2-芐基甲基（氨基）丙 二臘，直接用于下一步反應。
[0077] 實施例4 陽〇7引 2-芐基（甲基）氨基丙二臘V的合成
[0079]
[0080] 在250血Ξ口瓶中加入漠代丙二臘（7. 25g，50mmol)和乙臘（100血），冷卻到 〇°C，加入碳酸鐘（13.8g，lOOmmol)，分批加入節胺（5. 35g，50mmol)，攬拌2小時后過濾 除去固體，母液濃縮，用乙酸乙醋（lOOmL)溶解，用飽和碳酸氨鋼水溶液（100mLX2)洗 涂兩次，有機相用無水硫酸鋼干燥，過濾，濃縮得到棟色油狀物。將上述油狀物直接溶于 50血二氯甲燒中，加入碳酸鐘（13.8g,lOOmmol)，緩慢滴加溶于10血二氯甲燒中的艦甲燒 (7.Ig，50mol)，室溫攬拌4小時，過濾除去固體，加入lOOmL水萃取，分液，有機相用無水硫 酸鋼干燥，過濾，濃縮得到棟色油狀物，即為2-芐基（甲基）氨基丙二臘，直接用于下一步 反應。 陽0川實施例5[0082]
[0083] 5-(N-甲基）節氨基-2-[l-(2-氣芐基）-lH-化挫并巧，4-b]化晚-3-基]喀 晚-4,6-二胺（即中間體III)的合成
[0084] 250毫升Ξ口瓶中加入2-芐基（甲基）氨基丙二臘￥(7.4邑，40臟〇1)、1-(2-氣節 基）-lH-化挫并巧，4-b]化晚-3-甲脈（化合物IV) (10.68g, 40mmol)、DMF(50血）、甲醇 鋼（l〇8mg，20mmol)，用氮氣置換Ξ次，加熱到100°C，反應5小時。然后冷卻到室溫，加入水 (100血)，有固體析出，收集固體。用DMF-乙酸乙醋（1: 1，50mL)混合溶劑重結晶，得到13.6g黃色固體，即為產物中間體III，收率75%。 陽0 化]MS:455(M+H)
[0086] l-H-NMR(DMS0-d6,400M)
[0087] iH匪R(400MHz,DMS0-d6)δ，9. 00(dd,J= 8. 1，1. 7Hz,IH), 8. 73(dd,J= 4. 5, 1. 6Hz,IH)，8. 32 (s,IH)，7. 56 - 7. 31 (m, 5H)，6. 17 化s, 4H)，5. 80 (s, 2H)，4. 65 (s,IH)，3 .65 (3H) 陽0蝴 實施例6
[0089] 5-(N-甲基）節氨基-2-[l-