一種制備利奧西呱的方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物合成領域，具體設及一種制備抗血栓栓塞性疾病藥物利奧西狐 (；Riociguat)的新方法。 技術背景 W02] 利奧西狐，英文名稱Riociguat，中文名稱為4,6-二氨基-2-[l-(2-氣節 基）1H-化挫并巧，4-b]化晚-3-基]-5-喀晚基（甲基）氨基甲酸甲醋、或者N-[4,6-二氨 基-2-[l-[(2-氣苯基）甲基]-1H-化挫并巧，4-B]化晚-3-基]-5-喀晚基]-N-甲基氨基 甲酸甲醋，其結構式如式I所示，CAS號為625115-55-1，該化合物最先報道于W003095451， 作為可溶性鳥巧酸環化酶的刺激劑起作用，且可W作為藥劑用于預防或治療屯、血管疾病， 例如用于治療高血壓及屯、臟衰竭、穩定及不穩定的屯、絞痛。該藥物由拜耳公司開發，用于治 療慢性血栓栓塞性肺動脈高壓（CTEPH)、肺動脈高壓（PAH)，2013年被FDA批準上市。
[0003]
[0004] 專利W003095451中首先公開了一條利奧西狐的合成路線，如下所示， 陽0化]
[0006] 其中需要經過4, 5,6-Ξ氨基喀晚化合物VI中的5號位氨基與氯甲酸甲醋反應得 到中間體喀晚氨基甲酸醋VII，最后采用艦甲燒等在氨基甲酸醋上進行選擇性烷基化來得 到目標物利奧西狐I。該條路線由于在喀晚環上同時存在Ξ個氨基，烷基化必然存在反應選 擇性問題，導致非目標氨基甲基化或者烷基化反應，產生結構和理化性質與利奧西狐相似 的雜質比如VI中的4號位和/或6號位氨基與氯甲酸甲醋反應后得到的最終產物，給后期 純化或者雜質去除帶來很大的困難，難W達到對原料藥高純度的質量要求。
[0007] 專利CN102939289報道了一條新的工藝路線制備利奧西狐，如下所示：
[0008]
[0009] 該路線通過鈕和錫試劑偶聯，再還原硝基得到利奧西狐關鍵中間體4, 5,6-Ξ氨 基喀晚化合物VI，但是仍然避免不了像W003095451中那樣還得經過VI中喀晚環的5號位 氨基與氯甲酸甲醋反應來得到中間體喀晚氨基甲酸醋，最后再形成利奧西狐，同樣導致了 上述的問題。而且，該路線采用了錫試劑，在醫藥領域是絕對慎用的。
[0010] 專利CN104892459對上述工藝路線進行了進一步改進，采用Ν-甲基-Ν-甲酸甲 醋-2-氨基丙二臘為起始原料與中間體脈IV進行閉環反應來直接生產利奧西狐，該路線避 免了最后氨基甲酸醋和烷基化反應中的位置選擇性問題，減少了相應的雜質形成，但是原 料Ν-甲基-Ν-甲酸甲醋-2-氨基丙二臘及產物利奧西狐在閉環反應中處于高溫狀態，其中 的氨基甲酸醋基團易遇高溫降解而導致其他副反應產生。
[0011]
【發明內容】
[0012] 為了解決上述制備利奧西狐的合成工藝中存在的易發生副反應、易產生雜質、產 品純化困難等問題，本發明提供了一種新的制備利奧西狐的方法，其可W高效率地生產高 純度的利奧西狐。
[0013] 為實現上述目的，本發明采用如下技術方案：
[0014] 一種制備利奧西狐的方法，包括如下步驟：
[0015] 步驟1，制備結構式V所示的Ν-取代芐基-Ν-甲基-2-氨基丙二臘（或稱2-取代 芐基（甲基）氨基丙二臘），其中取代基R可W為氨、C1-C6直鏈或支鏈烷基、甲氧基，所述 C1-C6直鏈或支鏈烷基選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正下基、仲下基、異下基、叔下基、正 戊基、異戊基、新戊基、正己基等，R取代位置可W是芐基苯環上剩余5個取代位的任意一個 W上位置、優選4號位；優選地，R為氨，即芐基上不發生取代。
[0016] 中間體V的制備方法有多種，比如，可W采用下述3種合成途徑進行制備：
[0017] 1-1.將取代的丙二臘VII與甲胺進行親核取代反應制得中間體2-甲氨基丙二臘 VI，再對中間體VI進行芐基保護，得到中間體V;
[001引 1-2.將取代的丙二臘VII直接與N-甲基巧取代）節胺進行反應，制得中間體V;
[0019] 1-3.將取代的丙二臘VII與巧取代）節胺進行親核取代反應，制得2-巧取代） 節氨基丙二臘VII-1，再將中間體VII-1與面代甲燒進行甲基化反應，得到中間體V。
[0020] 其中取代的丙二臘VII中取代基為離去基團LG，選自面素或者橫酸基r1s〇3-，所 述面素選自氣、氯、漠、艦，所述Ri為C1-C6烷基或環烷基、取代或者未取代的芳香基，所述 C1-C6烷基或環烷基選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正下基、仲下基、異下基、叔下基、正戊 基、異戊基、新戊基、正己基、環戊基、環己基等，所述取代或者未取代的芳香基選自苯基、節 基、對甲氧基苯基、對甲基苯基、4-氣苯基、4-漠苯基、4-艦苯基、4-Ξ氣甲基苯基、2, 5-二 氯苯基、3-氯苯基、3-氯-4-氣苯基、4-漠甲基苯基、3-氯基苯基、2-漠-4-氣苯基、2, 4-二 氯苯基、5,6, 7,8-四氨-2-糞基、4-叔下基苯基、2, 4,6-Ξ甲基苯基等；更優選取代的丙二 臘VII是漠代丙二臘。Ξ種合成途徑如下所示：
[0021]
陽0巧步驟2,制備結構式III所示的5-(N-甲基HR取代）節氨基-2-[l-(2-氣節 基）-lH-化挫并巧，4-b]化晚-3-基]喀晚-4,6-二胺，其中R的意義與步驟（1)中限定 的相同。
[002引中間體III的制備方法有多種，比如，可W采用下述合成途徑進行制備：
[0024] 將步驟（1)中制備的中間體V與結構式IV所示的1-(2-氣芐基）-lH-化挫并 巧，4-b]化晚-3-甲脈（簡稱脈中間體IV)進行環合反應，得到芐基保護的喀晚環中間體 III。
[00巧]步驟3,制備結構式II所不的5-甲氨基-2-[l-(2-氣芐基）-lH-R比挫并[3, 4-b] 化晚-3-基]喀晚-4,6-二胺。
[0026] 中間體II的制備方法有多種，比如，可W采用下述合成途徑進行制備：
[0027] 將步驟（2)得到的喀晚環中間體III進行還原反應，脫芐基保護，得到中間體II。
[0028] 步驟4,制備結構式I所示的利奧西狐。
[0029] 通過使步驟（3)得到的中間體II進行氨基甲酸醋化反應，得到利奧西狐。其中， 氨基甲酸醋化反應有多種方式，比如，可w采用下述合成途徑：
[0030] 4-1.中間體II與氯甲酸甲醋在有機堿或者無機堿存在下進行氨基甲酸醋反應， 得到利奧西狐I，所述的有機堿為Ξ乙胺、D腳(1，8-二氮雜二環十一碳-7-締）、Ξ下胺、化 晚中的一種或者兩種W上混合物，所述的無機堿為碳酸鐘、碳酸鋼、碳酸氨鐘、碳酸氨鋼、氨 化鋼中的一種或者兩種W上混合物；
[0031] 4-2.中間體II與碳酸二甲醋進行氨基甲酸醋反應，得到利奧西狐I;
[0032] 4-3.中間體II與面代甲燒在縛酸劑W及二氧化碳存在下進行氨基甲酸醋反應， 得到利奧西狐I，所述的面代甲燒選自氯代甲燒、漠代甲燒、艦代甲燒，所述的縛酸劑選自碳 酸鐘、碳酸飽、碳酸鋼、D腳(1，8-二氮雜二環十一碳-7-締）中的一種或者兩種W上混合物。
[0033] 步驟2-4的合成途徑如下所示：
[0034]
[0035] 優選地，步驟（2)中脈中間體IV與中間體V的環合反應（或稱關環反應）是在有 機溶劑中進行，所述有機溶劑選自二甲基甲酯胺（DMF)、二甲基亞諷（DMS0)、二甲基乙酷胺 (DMAC)、丙酬（AC)、Ν-甲基化咯燒酬（ΝΜΡ)、六甲基憐酷胺（ΗΜΡΑ)、四甲基尿素燈MU)、憐酸 Ξ乙醋（ΤΕ巧、憐酸Ξ甲醋（ΤΜΡ)、乙酸乙醋、乙酸異戊醋、W及它們兩種W上的混合物；反 應溫度為20-100°C。
[0036] 優選地，步驟（3)中的還原脫芐基保護是通過鈕碳（Pd/C)加氨反應進行的，鈕碳 加氨反應的壓力為0. 1-lOMPa。 陽037] 本發明的制備方法中，通過制備中間體II和中間體III，將喀晚環上5號位的氨基 進行N-烷基化，使得氮原子更活潑，當中間體III與氯甲酸甲醋或者碳酸二甲醋等進行氨 基甲酸醋化反應時，5號位的氨基更加優先于4號位和6號位氨基進行反應，解決了反應選 擇性問題，從而避免產生非目標氨基（即4號位和6號位氨基）的甲基化或者烷基化反應， 不致產生相應的雜質；而且，該路線解除了反應物及產物在高溫反應中發生分解的隱憂。運 樣，得到的最終產物產率和純度很高，便于提純，大大節約了生產成本。
【附圖說明】
[0038] 圖1為實施例9-11中所得的利奧西狐的核磁共振圖譜；
[0039] 圖2為實施例9-11中所得的利奧西狐的質譜圖。
【具體實施方式】
[0040] W下結合具體實施例及附圖，對本發明作進一步說明。應理解，運些實施例僅用于 說明本發明而不用于限制本發明的范圍。
[0041] 本文中設及到多種物質的添加量、含量及濃度，其中所述的百分含量，除特別說明 夕F，皆指質量百分含量。
[0042] 本文的實施例中，如果對于反應溫度或操作溫度沒有做出具體說明，則該溫度通 常指室溫。
[0043] 在本發明中，術語"結構式η所示的化合物"、"結構式η所示的中間體"、"化合物 η"和"中間體η"表示相同的意義，都是指編號為η的化合物，其中η是指編號I、II、III、 IV、V、VI、VII。類似地，本文中有時將利奧西狐稱為利奧西狐I，它們表示相同的意義。
[0044] 本文中，為簡要起見，有