糖衣劑包衣中加入染料或色素以用于識別或表征 活性化合物劑量的不同組合。
[0164] 在另一個實施方案中，所述晶態的游離堿或其鹽可以被配制用于靜脈內給藥。通 常，用于靜脈內給藥的組合物包括無菌的等滲水性緩沖液。必要時，所述組合物還包括增溶 劑。用于靜脈內給藥的組合物可以任選地包括局部麻醉劑，例如緩解注射部位疼痛的利多 卡因。通常地，所述成分或者單獨地提供或者混合在一起以單位劑型提供，例如在顯示活性 試劑的數量的密封容器如安瓿或小袋中的凍干粉末或無水濃縮物。當晶態的游離堿或其鹽 通過輸注給藥時，其可被分散，例如用含有無菌的藥用級水或鹽水的輸液瓶進行分散。當晶 態的游離堿或其鹽通過注射給藥時，可提供一安瓿的無菌的注射用水或鹽水以在給藥前將 所述成分混合。
[0165]晶態的游離堿或其鹽可以通過控釋方法或緩釋方法或通過本領域技術人員熟知 的遞送裝置給藥。實例包括，但不限于，那些在美國專利第3, 845, 770號、第3, 916, 899號、 第 3, 536, 809 號、第 3, 598, 123 號、第 4, 008, 719 號、第 5, 674, 533 號、第 5, 059, 595 號、第 5, 591，767 號、第 5, 120, 548 號、第 5, 073, 543 號、第 5, 639, 476 號、第 5, 354, 556 號和第 5, 733, 556中所描述的裝置，其各自通過引用以其整體內容并入本文。這類劑型可以用于提 供一種或多種活性成分的控釋或緩釋，使用例如羥基丙基甲基纖維素（hydropropylmethyl cellulose)、其它聚合物基質、凝膠、滲透膜、滲透系統、多層包衣、微粒、脂質體、微球或它 們的組合以多種比例提供期望的釋放曲線。可以容易地選擇本領域技術人員已知的合適的 控釋或緩釋制劑，包括本文所描述的那些，用于本發明的活性成分。因此本發明包括適合于 口服給藥的單一單位劑型，例如，但不限于適合于控釋或緩釋的片劑、膠囊劑、軟膠囊和囊 片。
[0166] 在一個實施方案中，控釋或緩釋組合物包含最小量的晶態的游離堿或其鹽以在一 段時間內治療患者的CNS病癥、進食障礙、肥胖癥、強迫性賭博、性功能障礙、發作性睡病、 睡眠障礙、糖尿病、代謝綜合征、精神分裂癥、分裂情感性疾病狀態、亨廷頓舞蹈癥、雙相型 障礙、張力障礙疾病狀態和遲發性運動障礙，或用于戒煙治療。控釋或緩釋組合物的優點包 括延長藥物的活性、減少給藥頻率以及增加個體的依從性。此外，控釋或緩釋組合物可有利 地影響作用的開始時間或其它特征，例如晶態的游離堿或其鹽的血液水平，因此可以減少 不利的副作用的發生。
[0167] 控釋或緩釋組合物可以首先釋放一定量的晶態的游離堿或其鹽，其快速產生所期 望的治療效果或預防效果，并且緩慢并持續地釋放其它量的晶態的游離堿或其鹽以將該水 平的治療效果或預防效果維持延長的時間段。為了維持晶態的游離堿或其鹽在體內的恒定 水平，所述晶態的游離堿或其鹽可以以將代替正被代謝并且從身體中排泄出去的晶態的游 離堿或其鹽的量的比率自劑型中釋放。可以通過多種條件刺激活性成分的控釋或緩釋，包 括但不限于，改變PH，改變酶的溫度、濃度或利用度，水的濃度或利用度，或其它生理條件或 化合物。
[0168] 可以通過將晶態的游離堿或其鹽懸浮在植物油如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子 油中，或懸浮在礦物油如液體石蠟中，或懸浮在這些油的混合物中配制油性混懸劑。該油性 混懸劑可以包含增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或者鯨蠟醇。可以加入甜味劑以提供可口的口服 制劑，例如甘油、山梨糖醇或蔗糖。這些制劑可以通過加入抗氧化劑如抗壞血酸進行保存。 作為可注射的油介質的實例，參見Minto,J.Pharmacol.Exp.Ther. 281:93-102 (1997)。晶態 的游離堿或其鹽的藥物制劑還可以為水包油型乳劑形式。油相可以是上述的植物油或礦物 油，或它們的混合物。合適的乳化劑包括天然存在的樹膠如阿拉伯樹膠或黃芪膠，天然存在 的磷脂如大豆卵磷脂，由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯，如去水山梨糖醇單油酸酯，以 及這些偏酯與環氧乙烷的縮合產物，例如聚氧乙烯去水山梨糖醇單油酸酯。所述乳劑還可 以包含甜味劑和矯味劑，如在糖漿劑和酏劑的配制中。所述制劑還可以包含緩和劑、防腐劑 或著色劑。
[0169] 除了前述的制劑外，還可將晶態的游離堿或其鹽配制為儲庫制劑。這種長效制劑 可通過植入或經皮遞送（例如皮下或肌內）、肌內注射或透皮貼劑給藥。因此，例如，晶態的 游離堿或其鹽可以與合適的聚合材料或疏水材料（例如，在可接受的油中的乳劑）或離子 交換樹脂，或以略溶的衍生物形式，例如以略溶的鹽形式來配制。
[0170] 對于吸入給藥，可以方便地從加壓包裝或噴霧器中以呈現氣溶膠噴霧的形式遞送 晶態的游離堿或其鹽，同時使用合適的推進劑，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟 乙烷、二氧化碳或其它合適的氣體。在加壓的氣溶膠的情況中，可以通過提供閥門以遞送計 量量，從而確定劑量單位。可以配制用于吸入器或吹入器的膠囊或藥盒，其含有晶態的游離 堿或其鹽和合適的粉末基質如乳糖或淀粉粉末混合物。
[0171] 有效治療或預防CNS病癥的晶態的游離堿或其鹽的量可以通過標準的臨床技術 來確定。此外，可任選地使用體外或體內檢測幫助鑒定最佳的劑量范圍。待使用的精確劑量 還取決于給藥途徑和被治療的疾病狀態的嚴重性，并且可以根據處方醫生的判斷和每個個 體的情況結合例如發表的臨床研究來確定。然而，合適的有效劑量量為約每4小時約10微 克至5g，盡管它們通常為每4小時約500mg或更少。在一個實施方案中，所述有效劑量為每 4 小時約 0. 01mg、0. 5mg、約lmg、約 50mg、約 100mg、約 200mg、約 300mg、約 400mg、約 500mg、 約 600mg、約 700mg、約 800mg、約 900mg、約lg、約 1. 2g、約 1. 4g、約 1. 6g、約 1. 8g、約 2. 0g、 約 2. 2g、約 2. 4g、約 2. 6g、約 2. 8g、約 3. 0g、約 3. 2g、約 3. 4g、約 3. 6g、約 3. 8g、約 4. 0g、約 4. 2g、約4. 4g、約4. 6g、約4. 8g和約5. 0g。在多個時間段內可以給予等同的劑量，所述多個 時間段包括但不限于約每2小時、約每6小時、約每8小時、約每12小時、約每24小時、約 每36小時、約每48小時、約每72小時、約每周、約每兩周、約每三周、約每月以及約每兩個 月。本文所描述的有效劑量量是指給藥的總量，即，如果給予多余一種的游離堿的鹽或所述 游離堿和其鹽，有效劑量對應于所給藥的總量。
[0172] 晶態的游離堿或其鹽的組合物可分別按照常規混合、粒化或包衣的方法制備，以 及本申請的組合物可包含約〇· 1 %至約99% (在一個實施方案中）或約1 %至約70% (在 另一個實施方案中）按重量計或按體積計的晶態的游離堿或其鹽。
[0173] 可以根據多種因素選擇使用晶態的游離堿或其鹽的劑量方案，所述因素包括個體 的類型、物種、年齡、重量、性別和醫學狀況；待治療的疾病狀態的嚴重程度；給藥途徑；個 體的腎或肝功能；以及所使用的具體的晶態的游離堿或其鹽。本領域技術人員可以容易地 確定用于治療或預防阿爾茨海默病的藥物的有效量。
[0174] 晶態的游離堿或其鹽可以以單一的日劑量給藥，或者可以以每日兩次、三次或四 次的分劑量給予總的日劑量。此外，晶態的游離堿或其鹽可通過合適的鼻內賦形劑的局部 應用以鼻內形式給藥，或通過使用本領域技術人員公知的那些透皮貼劑的形式經皮途徑給 藥。為了以經皮遞送系統的形式進行給藥，在給藥方案期間劑量的給藥可以是持續的而不 是間斷的。其它的示例性說明的局部用制劑包括乳膏劑、軟膏劑、洗劑、氣溶膠噴霧劑和凝 膠劑，其中晶態的游離堿或其鹽的濃度為約〇. 1 %至約15%w/w或w/v。
[0175] 在用于人之前，對于所期望的治療或預防活性，可以在體外或體內測定晶態的游 離堿或其鹽。動物模型系統可用于證實安全性和有效性。
[0176] 本申請的用于治療或預防有需要的個體的CNS病癥（例如精神分裂癥、分裂情感 性疾病狀態、亨廷頓舞蹈癥）的方法還可包括向正給予晶態的游離堿或其鹽的個體給予另 一種預防劑或治療劑。在一個實施方案中，給予有效量的其它預防劑或治療劑。所述其它 預防劑或治療劑包括，但不限于，抗炎劑、抗腎衰竭劑、抗糖尿病劑和抗心血管疾病劑、止吐 劑、造血集落刺激因子、抗焦慮劑和鎮痛劑。
[0177] 在一個實施方案中，所述的其它預防劑或治療劑是用于降低晶態的游離堿或其鹽 的任何潛在副作用的藥劑。這種潛在的副作用包括，但不限于，惡心、嘔吐、頭痛、低白細胞 計數、低紅細胞計數、低血小板計數、頭痛、發熱、嗜睡、肌痛、全身痛、骨痛、注射部位疼痛、 腹瀉、神經病、瘙癢、口腔潰瘍、脫發、焦慮或抑郁。在一個實施方案中，晶態的游離堿或其 鹽可以在抗炎劑之前，與抗炎劑同時或在抗炎劑之后，或在同一天，或在彼此的1小時、2小 時、12小時、24小時、48小時或72小時內給藥。
[0178] 對于本領域技術人員而言，其它預防劑或治療劑的有效量是公知的。然而，確定其 它預防劑或治療劑的最佳有效量范圍完全在技術人員的能力范圍之內。在本發明的另一個 實施方案中，當給予個體另一種預防劑或治療劑時，所述晶態的游離堿或其鹽的有效量小 于當不給予其它預防劑或治療劑時的它的有效量。在這種情況下，不束縛于理論，可以認為 晶態的游離堿或其鹽和其它預防劑或治療劑協同作用以治療或預防CNS病癥。
[0179] 5.試劑盒
[0180] 本發明提供了可以簡化晶態的游離堿或其鹽對個體的給藥的試劑盒。本發明的典 型的試劑盒包含單位劑型的晶態的游離堿或其鹽。
[0181] 在一個實施方案中，該單位劑型是容器，其可以是無菌的，包含有效量的晶態的游 離堿或其鹽和生理上可接受的載體或介質。該試劑盒還可包含標簽或印刷的說明書，其指 示使用所述晶態的游離堿或其鹽治療或預防CNS病癥，如亨廷頓舞蹈癥和精神分裂癥。該 試劑盒還可以包含單位劑型的另一種預防劑或治療劑，例如包含有效量的其它預防劑或治 療劑的容器。在一個實施方案中，該試劑盒包含含有效量的用于治療亨廷頓舞蹈癥的和有 效量的另一種預防劑或治療劑的容器。在一個實施方案中，該試劑盒包含含有效量的用于 治療精神分裂癥的和有效量的另一種預防劑或治療劑的容器。其它預防劑或治療劑的實施 例包括但不限于以上所列的那些藥劑。 實施例
[0182] 本發明進一步通過以下實施例來示例性說明，其不應被解釋為受限于實施例。至 多使用常規實驗，本領域技術人員將認識或能夠確定本文所描述的具體物質和步驟的多種 等同。旨在將這些等同涵蓋在下文實施例之后的權利要求的范圍內。
[0183] 到此為止。
[0184] X-射線粉末衍射（XRPD)方法
[0185]在BrukerAXSC2GADDS衍射儀上使用Cu-Kα輻射（40kV，40mA)，自動化的XYZ 平臺（stage)，用于自動-樣品定位的激光視頻顯微鏡以及HiStar2-維區域檢測器，采集 一些X-射線粉末衍射圖。X-射線光學由與〇. 3_針孔型準直器連接的單個G0bel多層膜 反射鏡構成。
[0186] 光束發散度，即樣品上的X-射線束的有效尺寸，大約是4mm。使用Θ-Θ連續掃 描模式連同20cm的樣品-檢測器距離，這產生3. 2°至29. 7°的有效2Θ范圍。通常將樣 品暴露于X-射線束120秒。用于數據采集的軟件是WNT的GADDS，并且使用DiffracPlus EVA分析并提供所述數據。
[0187] 將在環境條件下運行的樣品制備為平板試樣，使用所接收的未經研磨的粉末。將 大約l-2mg的樣品輕輕地壓在載玻片上以獲得平整表面。
[0188]在BrukerD8衍射儀上使用Cu-Kα輻射（40kV，40mA)，Θ-2Θ測角儀，和V4的 散度和接收狹縫，Ge單色儀以及Lynxeye檢測器采集一些X-射線粉末衍射圖。用于數據 采集的軟件是DiffracPlusXRDCommander并且使用DiffracPlusEVA分析并提供所述 數據。使用所接收的粉末，將樣品以平板試樣形式在環境條件下運行。將大約l〇mg的樣品 輕輕地裝入腔，腔被切成拋光的零背景（510)的硅片。分析期間將樣品在其自己的平面中 旋轉。數據采集的明細為：角度范圍：2-42° 2Θ;步長：〇. 05° 2Θ和采集時間：〇. 5s/步。
[0189]奪淵XRPD(VT-XRPD)
[0190] 將在非環境條件下運行的樣品安裝在具有導熱化合物（heatconducting)的娃片 上。隨后將樣品以20°C/min加熱至適當溫度并且隨后在開始數據采集之前等溫地保持1 分鐘。
[0191] 差示拍描量熱（DSC)方法
[0192] 在配備有50位自動取樣器的TA儀器Q2000上采集DSC數據。使用藍寶石對熱容 量進行校準并且使用認證的銦對能量和溫度進行校準。通常，在針孔的鋁盤中將〇. 5-3mg 的每個樣品以l〇°C/min從25°C加熱至300°C。在樣品上以50ml/min保持干燥氮氣吹掃。 使用2°C/min的底層加熱速率（underlyingheatingrate)以及± 1. 272°C(振幅）每60 秒（時間）的溫度調節參數實施溫度調制DSC。儀器控制軟件是AdvantageforQSeries 和ThermalAdvantage并且使用UniversalAnalysis分析所述數據。
[0193]單晶X-射線衍射（SCXRD)方法
[0194]在配備有Oxford Cryosystems Cobra冷卻裝置的Oxford Diffraction Supernova Dual Source, Cu at Zero, Atlas CCD衍射儀上采集數據。使用CuKa福射采 集所述數據。通常使用SHELXS或SHELXD程序解析結構并且使用作為Bruker AXS SHELXTL 程序組的一部分的SHELXL程序來精修。除非另有說明，幾何學放置與碳連接的氫原子并且 允許使用控制各向同性位移參數精修。以差分傅里葉綜合法定位與雜原子連接的氫原子并 且允許使用各向同性位移參數自由地精修。
[0195]熱重分析法（TGA)
[0196] 在裝備有16位自動進樣器的TA儀器Q500TGA上采集TGA數據。使用經認證的鎳鋁 合金和鎳（AlumelandNickel)校準儀器溫度。通常，將5-10mg的每個樣品裝載在預先配 衡的鋁DSC盤上并且以10°C/min從室溫加熱至350°C。在樣品上以60ml/min保持氮氣吹 掃。儀器控制軟件是AdvantageforQSeries和ThermalAdvantage并且使用Universal Analysis分析所述數據。
[0197]通討高效液相色譜法（HPLC)的化學純度測宙
[0198] 在裝備有二極管陣列檢測器的AgilentHP1100串聯系統上，使用ChemStation 軟件，并使用在表3中詳細說明的方法完成純度分析。通過峰面積確定純度。
[0199] 表3 :用于化學純度測定的HPLC方法參數。
[0200]
[0201] 偏振光顯微術（PLM)
[0202] 在具有用于圖像捕捉的數碼視頻攝錄機的LeicaLM/DM偏光顯微鏡上研究樣品。 將小量的每個樣品放置在載玻片上，安裝于浸油中并且使用蓋玻片覆蓋，盡可能地將單個 顆粒分離開。使用適當的放大倍數和與λ偽色濾光片結合的部分偏振光觀察樣品。
[0203]熱臺顯微術（HSM)
[0204] 使用與Mettler-Toledo MTFP82HT熱-臺和用于圖像捕捉的數碼視頻攝錄機相組 合的LeicaLM/DM偏光顯微鏡實施熱臺顯微術。將少量的每個樣品放置在載玻片上，盡可 能地將單個顆粒分離開。使用適當的放大倍數和與λ偽色濾光片結合的部分偏振光觀測 所述樣品，且同時通常以l〇°C/min從室溫進行加熱。
[0205]重力蒸氣吸附（GVS)
[0206]使用由DVSIntrinsicControl軟件vl. 0·0· 30.控制的SMSDVSIntrinsic型 水分吸附分析儀獲得吸附等溫線。通過儀器控制將樣品溫度維持在25°C。以200ml/min 的總流速通過將干燥的氮氣流和潮濕的氮氣流混合來控制濕度。通過位于樣品附近的校準 的Rotronic探針（1. 0-100%RH的動態范圍）來測量相對濕度。通過微量天平（精確度 ±0. 005mg)持續監測作為％RH函數的樣品重量變化（質量松弛）。
[0207] 通常地，在環境條件下，將5_30mg的樣品放置在配衡的網格不銹鋼籃中。在40% 相對濕度（RH)和25°C(典型的室內條件）下裝載并卸載樣品。如下文表4中所概述的，完 成吸濕等溫線（2次掃描給出1個完整循環）。25°C在0-90%RH范圍內以10%RH的間隔 完成標準等溫線。使用DVS分析套件在Microsoft Excel中進行數據分析。在完成等溫線 之后回收樣品并且通過XRH)再分析。
[0208] 表4 :用于SMSDVSIntrinsic型實驗的方法參數。
[0209]
[0210]熱力學水溶解度
[0211] 通過將足夠的化合物懸浮在水或水性緩沖液中以獲得最大終濃度為多30mg/ml 的該化合物的母體游離形式來測定水溶解度。在25°C下將該懸浮液平衡24小時，隨后測量 pH并且如果其偏離目標pH多于0. 3個單位，則使用HC1或NaOH調節。隨后將該懸浮液通 過玻璃纖維C過濾器過濾。隨后用合適的系數例如101稀釋濾液。使用在表5中概括的方 法，參照大約0. 25mg/ml的DMS0標準溶液通過HPLC進行定量。注射不同體積的標準的、稀 釋的和未稀釋的樣品溶液。使用峰面積計算溶解度，該峰面積通過在與標準注射中的主峰 相同的保留時間下發現的峰的積分來測定。
[0212] 在配備有二極管陣列檢測器的Agilent HP 1100系列系統上并且使用 ChemStation軟件完成分析。制備以下緩沖液以進行溶解度