化合物的多晶型物和鹽的制作方法
【專利說明】化合物的多晶型物和鹽
[0001] 相關申請的奪叉引用
[0002] 本申請根據35U.S.C. § 119(e)要求于2013年3月14日提交的第61/785, 692號 美國臨時專利申請的優先權，其全部內容通過引用并入本文。 發明領域
[0003] 本發明通常涉及磷酸二酯酶（PDE)抑制劑的晶態多晶型物和鹽的領域，并且更具 體地涉及4-(4-(咪唑并[l，2-b]噠嗪-2-基甲氧基）苯基）-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基） 呋喃-3 (2H)-酮的新多晶型物或其鹽。
[0004] 發曰月背景
[0005] 環磷酸二酯酶是胞內酶，其通過環核苷酸cAMP和cGMP的水解，調節在G-蛋白偶 聯受體的信號傳導級聯中充當第二信使的這些單磷酸核苷酸的水平。在神經元中，PDEs還 在下游cGMP和cAMP依賴性激酶的調節中發揮作用，該激酶使參與突觸傳導和體內平衡的 調節的蛋白質磷酸化。迄今為止，已經鑒別了十一種不同的PDE家族，其由21種基因編碼。 TOEs包含可變的N-末端調節域和高度保守的C-末端催化域并且在它們的底物專一性、包 括CNS在內的細胞和組織室中表達和定位方面不同。
[0006] 1999年，三個團隊同時報道了新的PDE家族，PDE10的發現（Soderling等人 "Isolationandcharacterizationofadual-substratephosphodiesterasegene family:TOEIOA(雙-底物磷酸二酯酶基因家族：PDE10A的分離和表征）"，Proc.Natl Sci. 1999, 96, 7071-7076 ;Loughney等人"IsolationandcharacterizationofPDE10A，a novelhuman3'，5'-cyclicnucleotidephosphodiesterase(新的人 3'，5'-環核苷酸 磷酸二酯酶PDE10A的分離和表征）"，Gene1999,234, 109-117;Fujishige等人"Cloning andcharacterizationofanovelhumanphosphodiesterasethathydrolyzesboth cAMPandcGMP(PDE10A)(水解cGMP和cAMP二者的新的人磷酸二酯酶（PDE10A)的克隆和 表征）"，J.Biol.Chem. 1999,274, 18438-18445)。人PDE10序列與大鼠和小鼠變體二者高 度同源，總共具有95%的氨基酸同一性，并在催化域中保留98%的同一性。
[0007] PDE10主要在大腦中表達（尾狀核和尾核殼）并高度定位于紋狀體的中型多棘神 經元，其為基底神經節的主要輸入之一。PDE10的這種定位推測其可能影響多巴胺能和谷氨 酸能通路，二者在多種精神病學病癥和神經退行性病癥的病理學中發揮作用。
[0008]PDE10 水解cAMP(Kn= 0· 05uM)和cGMP(Kn= 3uM)二者（Soderling等人 "IsolationandCharacterizationofadual-substratephosphodiesterasegene family:H)E10 (雙底物磷酸二酯酶基因家族：PDE10A的分離和表征）"，Proc.NatlSci.USA 1999, 96 (12)，7071-7076)。此外，PDE10 對cGMP的V_比對cAMP的VΜΧ大五倍，并且這些 體外動力學數據推測F>DE10可能充當體內cAMP-抑制的cGMP磷酸二酯酶（Soderlingand Beavo,"RegulationofcAMPandcGMPsignaling:Newphosphodiesterasesandnew functions(cGMP和cAMP的信號傳導的調節：新磷酸二酯酶和新功能）"，Curr.Opin.Cell Biol,2000, 12, 174-179)。
[0009] PDE10還是五種磷酸二酯酶成員之一，在它們的N-末端處包含串聯的GAF域。通過 其它包含GAF的H)Es(PDE2、5、6和11)結合cGMP而最近的數據指出cAMP與Η)Ε10的GAF域 緊密結合這一事實區分它們（Handa等人"CrystalstructureoftheGAF-Bdomainfrom humanphosphodiesterase10Acomplexedwithitsligand,cAMP(來自與其配體cAMP配 合的人磷酸二酯酶l〇A的GAF-B域的晶體結構）"，J.Biol.Chem. 2008,May13th，ePub)。
[0010] 已經公開了PDE10抑制劑用于治療多種神經病學和精神病學病癥，包括帕金 森病、精神分裂癥、亨廷頓舞蹈癥、妄想癥、藥物誘導的精神病、強迫癥和恐慌癥（第 2003/0032579號美國專利申請）。在大鼠中的研究（Kostowski等人"Papaverinedrug inducedstereotypyandcatalepsyandbiogenicaminesinthebrainoftherat(罌 粟堿藥物誘導的刻板癥和強制性昏厥以及大鼠腦中的生物胺）"，Pharmacol.Biochem. Behav. 1976, 5, 15-17)顯示出罌粟堿--選擇性Η)Ε10抑制劑降低了阿撲嗎啡誘導的刻板 癥和大鼠大腦多巴胺水平并增加了氟哌啶醇誘導的強直性昏厥。該實驗對使用TOE10抑制 劑作為抗精神病藥提供了支持，因為從已知、市售的抗精神病藥中觀察到了類似的趨勢。 [0011] 抗精神病藥物是當前用于治療精神分裂癥的主體。以氟哌啶醇為代表的常規或典 型的抗精神病藥在20世紀50年代中期引入并在過去半個世紀在精神分裂癥治療中已具有 公認的良好業績。當這些藥物對精神分裂癥的陽性、精神病癥狀有效時，它們在減輕與該疾 病有關的陰性癥狀或認知功能損害方面表現出很少的益處。此外，諸如氟哌啶醇的藥物由 于其特定的多巴胺D2受體相互作用而具有諸如錐體外系癥狀（EPS)的極大副作用。被稱 為遲發性運動障礙的特征為顯著的、持久的、異常的運動動作的甚至更嚴重的疾病狀態還 可能伴隨持久的典型的抗精神病治療。
[0012] 20世紀90年代開發了被認為是非典型抗精神病藥的用于精神分裂癥的多個新 藥，其以利培酮和奧氮平和最有效的氯氮平為代表。通常，這些非典型的抗精神病藥的特 征在于對與精神分裂癥有關的陽性癥狀和陰性癥狀二者均有效，但對仍是嚴重的公共健康 問題的認知缺陷和持續性認知功能損害幾乎無效（Davis等人"Doseresponseanddose equivalenceofantipsychotics(抗精神病藥物的劑量反應和劑量當量）"，Journal ofClinicalPsychopharmacology，2004,24(2)， 192-208;Friedman等人"Treatment ofpsychosisinParkinson'sdisease:Safetyconsiderations(帕金森病中的精神 病治療：安全性考慮）"，DrugSafety，2003, 26(9)，643-659)。此外，非典型抗精神病 劑盡管有效治療精神分裂癥的陽性癥狀并在一定程度上有效治療陰性癥狀時，但其具 有顯著的副作用。例如，臨床上最有效的抗精神病藥物之一氯氮平在大約1.5%的患者 中顯示出粒性白細胞缺乏癥，由于所觀察到的這個副作用而具有致命性。其它非典型抗 精神病藥物具有損害其臨床效果的顯著副作用，包括代謝副作用（2型糖尿病、明顯的體 重增加和血脂異常）、性功能障礙、鎮靜和潛在的心血管副作用。在大型的最近公開的 NIH贊助的CATIE研究中（Lieberman等人"TheClinicalAntipsychoticTrialsOf InterventionEffectiveness(CATIE)SchizophreniaTrial:clinicalcomparisonof subgroupswithandwithoutthemetabolicsyndrome(抗精神病藥物臨床療效試驗 (CATIE)精神分裂癥試驗：具有和不具有代謝綜合征的亞群的臨床比較）"，Schizophrenia Research, 2005, 80 (1)，9-43)，74%的患者由于許多因素包括不良耐受性或不完全有效性 而在18個月內停止其抗精神病藥物的使用。因此，對可通過Η)Ε10抑制劑的使用的更有效 且更良好耐受的抗精神病藥物，仍然存在著大量的臨床需求。
[0013] 2009年12月18日提交的第8,343,973號美國專利中所描述的4-(4-(咪唑并 [l，2-b]噠嗪-2-基甲氧基）苯基）-2, 2-二甲基-5-(吡啶-4-基）呋喃-3 (2H)-酮（"游 離堿"）是TOEIO抑制劑，其內容通過引用并入本文。
[0014] 亟需開發新的4-(4-(咪唑并[l，2_b]噠嗪-2-基甲氧基）苯基）_2, 2-二甲 基-5-(吡啶-4-基）呋喃-3 (2H)-酮的鹽和多晶型物，其作為活性藥劑具有用于配制和給 藥的可接受的溶解性和生物利用度性質。
[0015] 發明概沐
[0016] 在某種程度上，本發明是基于4-(4-(咪唑并[l，2_b]噠嗪-2-基甲氧基）苯 基）-2, 2-二甲基-5-(吡啶-4-基）呋喃-3 (2H)-酮的某些晶態多晶型物和/或鹽具有配 制為藥物并作為藥物給藥以用于人治療的所期望的物理和化學性質這一令人驚訝的發現。
[0017] 可以理解的是，下文所描述的任何實施方案都可以以任何需要的方式組合，并且 可以將任何實施方案或實施方案的組合應用到下文所描述的各個方面，除非上下文另有說 明。
[0018] 根據下文的本發明的詳細描述，本發明的這些方面和其它方面以及實施方案對于 本領域技術人員而言是顯而易見的。
[0019] 在一方面，本發明提供了晶態的4-(4-(咪唑并[l，2_b]噠嗪-2-基甲氧基）苯 基）-2,2_二甲基-5-(吡啶-4-基）呋喃-3(2H)_酮，其在采用Cu-Kα輻射獲得的X-射 線粉末衍射圖中具有位于約6·7、10· 8、15· 8、18· 0、19· 4、20· 2、21· 1、21· 5或28. 8度2Θ的 峰。
[0020] 在一些實施方案中，所述晶態的4-(4-(咪唑并[l，2_b]噠嗪-2-基甲氧基）苯 基）-2, 2-二甲基-5-(吡啶-4-基）呋喃-3 (2H)-酮在采用Cu-Κα輻射獲得的X-射線 粉末衍射圖中具有位于約6. 7、10. 8、18. 0、19. 4、21. 1或21. 5度2Θ的峰。
[0021] 在一些實施方案中，所述晶態的4-(4-(咪唑并[l，2_b]噠嗪-2-基甲氧基）苯 基）-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基）呋喃-3 (2H)-酮的特征在于當在室溫下采用Cu-Kα 輻射測量時，X-射線粉末衍射圖基本上如圖2中的2型所示。
[0022] 在一些實施方案中，所述晶態的4-(4-(咪唑并[l，2_b]噠嗪-2-基甲氧基）苯 基）-2, 2-二甲基-5-(吡啶-4-基）呋喃-3 (2H)-酮的特征在于當在約100K下使用Cu-Κα 輻射測量時，在單斜晶系P2i空間群中各晶格參數a、b和c分別約為丨1.9Α> 18.0Α和 19.4A以及β約為 102.8ο。
[0023] 在一些實施方案中，所述晶態的4-(4-(咪唑并[l，2_b]噠嗪-2-基甲氧基）苯 基）-2, 2-二甲基-5-(吡啶-4-基）呋喃-3 (2H)-酮為至少約95%化學純度。
[0024] 在一些實施方案中，所述晶態的4-(4-(咪唑并[l，2_b]噠嗪-2-基甲氧基）苯 基）-2, 2-二甲基-5-(吡啶-4-基）呋喃-3 (2H)-酮為至少約97%化學純度。
[0025] 在一些實施方案中，所述晶態的4-(4-(咪唑并[l，2_b]噠嗪-2-基甲氧基）苯 基）-2, 2-二甲基-5-(吡啶-4-基）呋喃-3 (2H)-酮為至少約99%化學純度。
[0026] 在一些實施方案中，通過即^：測定4-(4-(咪唑并[1，2-13]噠嗪-2-基甲氧基） 苯基）-2, 2-二甲基-5-(吡啶-4-基）呋喃-3 (2H)-酮的結晶純度。
[0027] 在一些實施方案中，所述晶態的4-(4-(咪唑并[l，2_b]噠嗪-2-基甲氧基）苯 基）-2, 2-二甲基-5-(吡啶-4-基）呋喃-3(2H)-酮在差示掃描量熱（DSC)曲線圖中在約 140°C-165°C具有吸熱起始。
[0028] 在一些實施方案中，所述晶態的4-(4-(咪唑并[l，2_b]噠嗪-2-基甲氧基）苯 基）-2, 2-二甲基-5-(吡啶-4-基）呋喃-3(2H)_酮在差示掃描量熱（DSC)曲線圖中在約 145 °C具有吸熱起始。
[0029] 在一些實施方案中，所述晶態的4-(4-(咪唑并[l，2_b]噠嗪-2-基甲氧基）苯 基）-2, 2-二甲基-5-(吡啶-4-基）呋喃-3(2H)_酮在差示掃描量熱（DSC)曲線圖中在約 185 °C具有吸熱起始。
[0030] 在一些實施方案中，所述晶態的4-(4-(咪唑并[l，2-b]噠嗪-2-基甲氧基）苯 基）-2, 2-二甲基-5-(吡啶-4-基）呋喃-3 (2H)-酮的特征在于差示掃描量熱（DSC)曲線 圖基本上如圖8所示。
[0031] 在一些實施方案中，所述晶態的4-(4-(咪唑并[l，2_b]噠嗪-2-基甲氧基）苯 基）-2, 2-二甲基-5-(吡啶-4-基）呋喃-3 (2H)-酮在室溫下空氣中穩定至少約4、6、8、 10、12 或 20 周。
[0032] 另一方面，本發明提供了晶態的4-(4-(咪唑并[l，2_b]噠嗪-2-基甲氧基）苯 基）-2,2_二甲基-5-(吡啶-4-基）呋喃-3(2H)_酮，其在采用Cu-Kα輻射獲得的X-射線 粉末衍射圖中具有位于約 7. 9、8· 0、10. 2、13. 7、14. 0、16. 2、17. 6、19. 1、19. 3、21· 2 或 21. 4 度2Θ的峰。
[0033] 在一些實施方案中，所述晶態的4-(4-(咪唑并[l，2_b]噠嗪-2-基甲氧基）苯 基）-2, 2-二甲基-5-(吡啶-4-基）呋喃-3 (2H)-酮在采用Cu-Κα輻射獲得的X-射線 粉末衍射圖中具有位于約19. 1、19. 3、21. 2或21. 4度2Θ的峰。
[0034] 在一些實施方案中，所述晶態的4-(4-(咪唑并[l，2_b]噠嗪-2-基甲氧基）苯 基）-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基）呋喃-3 (2H)-酮的特征在于當在室溫下采用Cu-Kα 輻射測量時，X-射線粉末衍射圖基本上如圖2中的1型所示。
[0035] 在一些實施方案中，所述晶態的4-(4-(咪唑并[l，2-b]噠嗪-2-基甲氧基）苯 基）-2, 2-二甲基-5-(吡啶-4-基）呋喃-3 (2H)-酮的特征在于當在約120K下使用Cu-Κα 輻射測量時，在單斜晶系P2i空間群中各晶格參數a、b和c分別約為12.2Α、27.4Α和 12.4A,以及β約為 96.7°。
[0036] 在一些實施方案中，所述晶態的4-(4-(咪唑并[l，2_b]噠嗪-2-基甲氧基）苯 基）-2, 2-二甲基-5-(吡啶-4-基）呋喃-3 (2H)-酮為至少約95%化學純度。
[0037] 在一些實施方案中，所述晶態的4-(4-(咪唑并[l，2_b]噠嗪-2-基甲氧基）苯 基）-2, 2-二甲基-5-(吡啶-4-基）呋喃-3 (2H)-酮為至少約97%化學純度。
[0038] 在一些實施方案中，所述晶態的4-(4-(咪唑并[l，2_b]噠嗪-2-基甲氧基）苯 基）-2, 2-二甲基-5-(吡啶-4-基）呋喃-3 (2H)-酮為至少約99%化學純度。
[0039] 在一些實施方案中，通過HPLC測定晶態的4-(4-(咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基甲 氧基）苯基）-2, 2-二甲基-5-(吡啶-4-基）呋喃-3 (2H)-酮的純度。
[0040] 在一些實施方案中，所述晶態的4-(4-(咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基甲氧基）苯 基）-2, 2-二甲基-5-(吡啶-4-基）呋喃-3(2H)_酮在差示掃描量熱（DSC)曲線圖中在約 180-190 °C具有吸熱起始。
[0041] 在一些實施方案中，所述晶態的4-(4-(咪唑并[l，2_b]噠嗪-2-基甲氧基）苯 基）-2, 2-二甲基-5-(吡啶-4-基）呋喃-3(2H)_酮在差示掃描量熱（DSC)曲線圖中在約 185-186 °C具有吸熱起始。
[0042] 在一些實施方案中，所述晶態的4-(4-(咪唑并[l，2_b]噠嗪-2-基甲氧基）苯 基）-2, 2-二甲基-5-(吡啶-4-基）呋喃-3(2H)_酮具有約185-186°C的熔點。
[0043] 在一些實施方案中，所述晶態的4-(4-(咪唑并[l，2_b]噠嗪-2-基甲氧基）苯 基）-2, 2-二甲基-5-(吡啶-4-基）呋喃-3 (2H)-酮具有約185°C的熔點。
[0044] 在一些實施方案中，所述晶態的4-(4-(咪唑并[l，2_b]噠嗪-2-基甲氧基）苯 基）-2, 2-二甲基-5-(吡啶-4-基）呋喃-3 (2H)-酮的特征在于差示掃描量熱（DSC)曲線 圖基本上如圖5所示。
[0045] 在一些實施方案中，所述晶態的4-(4-(咪唑并[l，2-b]噠嗪-2-基甲氧基）苯 基）-2, 2-二甲基-5-(吡啶-4-基）呋喃-3 (2H)-酮在室溫下空氣中穩定至少約4、6、8、 10、12 或 20 周。
[0046] 在另一方面，本發明提供了包含本文所描述的任一實施方案中的晶態的 4-(4-(咪唑并[l，2-b]噠嗪-2-基甲氧基）苯基）-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基）呋 喃-3 (2H)-酮和藥物可接受的賦形劑的藥物組合物。
[0047] 在一些實施方案中，所述藥物組合物包含治療有效量的晶態的4-(4-(咪唑并 [l，2-b]噠嗪-2-基甲氧基）苯