、78603-91-5 (它們的結構 在下文描述）下所描述的，進行選擇：
[0059] 可W使用本領域的普通技術人員已知的用于此目的的所有惰性溶劑；也可W使用 運些溶劑W任意組成的混合物。溶劑的優選種類包括酸、控、芳香族控、氯化控和硝基燒。根 據本發明特別優選的溶劑選自下組，該組由W下各項組成：四氨巧喃、2-甲基-四氨巧喃、 乙酸、二嗯燒、甲苯、二甲苯、氯苯、硝基甲燒和硝基乙燒化及運些的混合物。
[0060] 在還原反應期間的溫度原則上可W由本領域的普通技術人員任意地選擇，只要實 現足夠迅速且具足夠選擇性的反應。因此，該反應優選地在-10°c與100°C之間的溫度下進 行，更優選是〇°C與80°C之間并且特別優選是25°C與60°C之間。
[0061] 還原的反應時間是在10分鐘與48小時之間，優選是30分鐘與24小時之間，最優 選是1小時與12小時之間。
[0062] 具有化學式Ilia的化合物
[0063]
[0064] 是新穎的，被尤其開發用于根據本發明的方法并且因此構成本發明的另外的對 象。
[0065] 在本發明的一個優選實施例中，具有化學式II的化合物的對映選擇性還原是在 手性氨基醇的單一對映異構體的存在下，經由棚燒的作用進行的。
[0066] 反應步驟b)可W如在W0 2010/063700中所述的類似地進行。給出具有化學式扣 的化合物的反應有利地在非質子的惰性有機溶劑中進行。運樣的溶劑是控，例如苯、甲苯、 二甲苯或環己燒，氯化控，例如二氯甲燒、立氯甲燒、或氯苯；酸，例如二烷基酸、乙二醇二甲 基酸、二乙二醇二甲基酸、四氨巧喃或二嗯燒；酷胺，例如N，N-二甲基甲酯胺、二乙基甲酯 胺或N-甲基化咯燒酬。反應溫度有利地是在-20°C和+120°C之間。總的來說，運些反應是 輕微的放熱反應，并且它們可W在環境溫度下進行。該反應通常在弱堿（具體地而言，叔胺 如Ξ乙胺）的存在下進行。
[0067] 反應步驟C)可W如下進行：然而締酷胺（化合物100,X=H)的制備和用途在本 領域中是熟知的，用于制備經N-0-烷基取代的締酷胺（化合物100，X= 0Me，0烷基）的實 例
[0068]
[0069] 是很少見的，并且此外，可供用于制備此類化合物的普遍適用的程序并不存在。所 報道的實例包括：用化〇邸3取代N-漠化締酷胺（化合物ΙΟΟ,Χ=化）（日本化學學會通報 度ull.Chem.Soc.化η.) 1975,48,2492)。在DMAP的存在下，用（CF3C(0)0)2對朽進行原位Ξ 氣酷化（歐洲有機化學雜志巧ur.J.化g.化em.) 2007,1491)。已經用多種不同的酷基氯酷 化環狀的朽酸（有機化學期刊（J.Org.Chem.) 1979,44, 2487)。
[0070] 很少實例描述在α位攜帶酸性質子的0-烷基朽（化合物l〇l，X= 〇邸3或0-燒 基）的去質子化W制得相應的陰離子型種類（化合物102,X= 0吼，0-烷基，Μ=Li、K)
[0071]
[0072] 實例包括BuLi的用途（利比希化學紀事（Xiebigs Ann. Chem.)1991，189 ;利比 希化學紀事（Xiebigs Ann. Qiem. )1991，381)。已經報道當與Li(N(iP;r)2和BuLi相比時， KN(iPr)2是一種優越的試劑（四面體快報燈etr址e化on Lett. ) 1980,21，3115)。
[0073] 反應步驟C)可W在適合的惰性非質子溶劑（例如苯、甲苯、二甲苯或環己燒，酸例 如二烷基酸、乙二醇二甲基酸、二乙二醇二甲基酸、四氨巧喃或二嗯燒）中，在適合的溫度 (-78°C至20°C，溶劑依賴型的）下，通過用適合的堿腳(iPr)2、LiN(iPr)2、KN(S甲基甲娃 烷基）2、BuLi、KN(iPr)2/K0巧U) (1-5當量，優選2當量）使具有化學式II的化合物（單一 異構體或E/Z異構體的混合物）去質子化來進行。將由此方法產生的陰離子用化合物VI 處理，W給出化合物V。該反應可W分批地或流動地或二者的組合進行。
[0074] 具有化學式V的化合物 陽0巧]
[0076] 是新穎的，并且被尤其開發用于根據本發明的方法并且因此構成本發明的另外的 對象。
[0077] 在本發明另一個優選的實施例中，可W進行具有化學式V的化合物的對映選擇性 還原。締酷胺的對映選擇性氨化在文獻中有很好的先例，并且經常W高產率進行，并且當使 用適合的手性配體時，得到了良好的對映異構體過量。相比之下，沒有N-0烷基締酷胺（化 合物100，X= 0烷基）的氨化描述于現有技術中。避免了還原氮-氧鍵的（1)締鍵的對映 選擇性還原和（2)該還原的化學選擇性是兩個必須同時滿足的用于從具有化學式V的化合 物制備化合物化的要求。 W78] 反應步驟d)可W通過將金屬催化劑（優選錠（I)或釘（Π)絡合物，如例如： [化(cod)2]〇Tf、[化(cod)2]BF4、[Ru(cod)2]〇TFA和[RuCl2(對-傘花控）]2)和適合的手性配 體，優選二麟配體如例如在化學摘要登錄號CAS133545-17-2、150971-43-0、76189-56-5、 74839-84-2、155830-69-6、184095-69-0、1221745-90-9、210842-74-3、1003012-96-1、 387868-06-6下所描述且具有如下化學式的：
?
[0088]
溶解在適合的溶劑或溶劑混合物（典型地源自 酸例如二烷基酸、乙二醇、二乙二醇、四氨巧喃或二嗯燒和醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、下醇和 異丙醇）中進行。
[0089]W從0. 5至2的范圍的比例優選在0. 8和1. 5之間的比例，使用金屬催化劑和配 體。然后將W此方式制備的催化體系與具有化學式V的化合物（10至10000過量）組合并 且轉移至適合的反應器中，如例如不誘鋼高壓蓋中，允許用氨氣增壓并且快速攬拌。需要從 0.化ar至15MPa范圍的壓力，并且在那些條件下反應時間可W從0. 5小時至24小時變化。 反應溫度范圍可W是從20°C至200°C，優選在20°C至100°C范圍的溫度。當進行此類反應 時，應用典型安全預防措施。原位制備催化體系的可替代方案可W使用分離的金屬手性配 體絡合物。在此類反應條件下，W高達95 %的產率并且在高達95 %的對映異構體過量下獲 得具有化學式Ib的化合物（基于HPLC跡線）。
[0090] 制備連例:
[0091] GCMS
[0092] 在一臺賽默燈hermo)MS:DSQ和GC:TRACEGCULTRA上用來自塞夫龍菲羅口 狂eb;ronphenomenex)的柱進行GCMS:相ZB-5msl5m，直徑：0.25mm，0.25μm，H2流1.7ml/ min,注射器溫度：250°C，檢測器溫度：220°C，方法：在70°C開始，25°C/min直至320°C，在 320°C保持2min，總時間12min。CI試劑氣體：甲燒，流速Iml/min。 W93] 手性HPLC分析：方法A
[0094]來自沃特斯（Waters)的自動純化系統：2767樣品管理器，2489紫外/可見檢測 器，2545四元梯度模塊。柱：大賽踰手性柱（DaicelCHIRALPAK) ?AS-3R，3ym，0.46cm X15cm。流動相：ACN/MeOH/水 35/5/60。流速：1.0ml/min。檢測：DAD 陽0巧]樣品濃度：Img/mU在ACN/水80/20中。注射：5μL [0096]手性HPLC分析：方法Β W97]HPLC:沃特斯UPLC-Hclass。DAD檢測器：沃特斯UPLC。柱：大賽踰手性柱(DaicelCH1 艮ALPAK) "IC，3ym，0. 46cmX10cm。流動相：EtOH/MeOH50/50。流速： l.Oml/min。檢測：DAD。樣品濃度：lmg/mL，在庚燒/iPrOH70/30 中。注射：2μΙ。 陽ο巧]連例PI:對映擇構忡窩集的具有化學式Ilia的（2S)-N-甲氣基-1-(2. 4. 6-Ξ氯 龍基）巧-2-胺的制備=
[0099]
[0100] 在氣氣的氣氛下，將（-)-降麻黃堿-(1R，2S) -2-氨基-1-苯基-丙-1-醇-(76mg， 0. 5mmol)溶解于四氨巧喃巧ml)中，并且冷卻至0°C。然后添加棚燒-N，N-二乙基苯胺絡合 物化18ml，0. 5mmol)，并且將所得混合物在0°C下攬拌2小時，此后滴加在3ml的四氨巧喃 中的巧)-N-甲氧基-1-(2, 4,6-Ξ氯苯基）丙-2-亞胺化267g，Immol)的溶液。當加熱 至35°C時，滴加額外的棚燒-N，N-二乙基苯胺絡合物化18ml，0. 5mmol)，并且然后在35°C 下將反應混合物攬拌2小時并且在環境溫度下攬拌16小時。當用1ml甲醇澤滅該反應混 合物（滴加）時，在旋轉蒸發器上去除揮發性組分，并且將該混合物用鹽酸（l〇ml，2M)處理 并且在環境溫度下攬拌2小時。 陽1〇U 隨后用酸洗涂該水性溶液，用化OH(2M)進行堿化并且用巧uOMe萃取Ξ次。將有 機層用鹽水洗涂，經硫酸鋼干燥，并且蒸發W給出呈黃色油的富集的N-甲氧胺（0.271邑， 0. 827mmol，82 %產率，通過定量HNMR估算）
[0102] iHNMR:(CDCI3,400MHz)δ: 0. 91-0. 93(d,3H) ; 2.72-2.7 7 (d