用于立體選擇性制備吡唑甲酰胺的方法
【專利說明】用于立體選擇性制備郵性甲醜胺的方法
[0001] 本發明設及用于立體選擇性（對映選擇性）地制備3-(二氣甲基）-N-甲氧 基-1-甲基-N-[l-甲基-2-(2, 4,6-Ξ氯苯基）乙基]化挫-4-甲酯胺的方法。 W02] 化合物3-(二氣甲基）-N-甲氧基-1-甲基-N-[l-甲基-2-(2, 4,6-S氯苯基） 乙基]化挫-4-甲酯胺被描述于例如W0 2010/063700中。所述化合物顯示出優異的殺真 菌活性。
[0003] 所述化合物能W兩種對映異構體的形式存在，化學式la的形式
[0004]
陽005] 其化學名稱是3-(二氣甲基）-N-甲氧基-1-甲基-N-[(1R)-1-甲基-2-(2,4,6-Ξ 氯苯基）乙基]化挫-4-甲酯胺，和化學式扣的形式 [0006]
[0007] 其化學名稱是3-(二氣甲基）-Ν-甲氧基-1-甲基-N-[(1S)-1-甲基-2-(2,4,6-Ξ 氯苯基）乙基]化挫-4-甲酯胺。
[0008] 具有化學式Ib的對映異構體顯示了更顯著的殺真菌活性。具有過量的殺真菌活 性更高的對映異構體的殺真菌劑能W較低的濃度應用而與外消旋體具有相同的效率，運在 經濟上是有利的。因此非常希望有選擇地制備所述化合物的扣-對映異構體。
[0009] 從W0 2010/063700中已知通過W下來制備3-(二氣甲基）-N-甲氧基-1-甲 基-N-[l-甲基-2-(2, 4,6-Ξ氯苯基）乙基]化挫-4-甲酯胺的外消旋形式
[0010] a)將具有化學式II的化合物
[0011]
[0012] 在還原劑的存在下還原為具有化學式III的化合物
[0013]
[0014] 并且
[0015] b)使具有化學式III的化合物與具有化學式IV的化合物發生反應
[0016]
[0017] 運個方法的產物是處于外消旋體形式的3-(二氣甲基）-N-甲氧基-1-甲 基-N-[l-甲基-2-(2, 4,6-Ξ氯苯基）乙基]化挫-4-甲酯胺。
[0018] 3-(二氣甲基）-N-甲氧基-l-甲基-N-[l-甲基-2-(2,4,6-Ξ氯苯基）乙基]化 挫-4-甲酯胺的運兩種對映異構體可W例如通過外消旋體的手性色譜法進行分離。然而， 所述方法昂貴并且不適用于所述化合物的大規模生產。
[0019] 根據W0 2010/063700制備外消旋形式的具有化學式III的化合物。已經發現，如 果該對映選擇性步驟是具有化學式III的化合物的對映選擇性合成，則可W通過運一方法 生產過量于3-(二氣甲基）-N-甲氧基-1-甲基-N-[(1R)-1-甲基-2-(2, 4,6-Ξ氯苯基） 乙基]化挫-4-甲酯胺（具有化學式la的對映異構體）的3-(二氣甲基）-N-甲氧基-1-甲 基-N-[αS)-l-甲基-2-(2,4,6-Ξ氯苯基）乙基]化挫-4-甲酯胺（具有化學式扣的對 映異構體），運樣使得具有化學式Ilia的對映異構體（2巧-N-甲氧基-1-(2, 4,6-Ξ氯苯 基）丙-2-胺
[0020]
[0021] 被過量獲得。具有化學式III的化合物的對映選擇性合成允許非常有成本 效益地、高產率地制備殺真菌劑3-(二氣甲基）-N-甲氧基-1-甲基-N-[(1S)-1-甲 基-2-(2, 4,6-Ξ氯苯基）乙基]化挫-4-甲酯胺。 W22] 可替代地，有可能通過W下制備化合物3-(二氣甲基）-N-甲氧基-1-甲 基-N-[αS)-l-甲基-2-(2,4,6-Ξ氯苯基）乙基]化挫-4-甲酯胺
[0023] C)使具有化學式IV的化合物與具有化學式II的化合物進行偶聯W給出具有化學 式V的化合物
[0024]
w對并且
[00%]d)在氨氣、催化劑和手性配體的存在下，使具有化學式V的化合物還原為具有化 學式Ib的化合物。
[0027] 因此，本發明的目標在于提供一種用于立體選擇性地制備具有化學式扣的3-(二 氣甲基）-N-甲氧基-l-甲基-N-[αS)-l-甲基-2-(2,4,6-Ξ氯苯基）乙基]化挫-4-甲 酷胺的新穎的方法
[0028]
[0029] 該方法包括
[0030]a)將具有化學式II的化合物的巧)-形式或狂)-形式
[0031]
[0032] 用對映選擇性試劑還原為具有化學式Ilia的化合物
[0033]
W34]并且
[0035]b)用具有化學式IV的化合物酷化具有化學式Ilia的化合物
[0036]
或
[0037] c)使具有化學式IV的化合物與具有化學式II的化合物進行偶聯W給出具有化學 式V的化合物
[0038]
W39] 并且
[0040] d)在氨氣、催化劑和手性配體的存在下，使具有化學式V的化合物還原為具有化 學式Ib的化合物。
[0041] 運個方法的產物是處于具有化學式la和Ib的混合物的形式的3-(二氣甲 基）-N-甲氧基-1-甲基-N-[l-甲基-2-(2, 4,6-Ξ氯苯基）乙基]化挫-4-甲酯胺I，其 中3-(二氣甲基）-N-甲氧基-1-甲基-N-[ (1S) -1-甲基-2-(2, 4,6-Ξ氯苯基）乙基]化 挫-4-甲酯胺（扣）是W超過具有化學式la的化合物55% -99 %的量存在于該混合物中。
[0042] 根據本發明，W對映異構體富集形式或者W過量的制備意味著所希望的產物（化 學式Ilia、W及化學式Ib)的摩爾比例大于反應混合物中存在的所有異構體的總量的50% (例如大于55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)。 陽0創反應步驟a):
[0044] 朽酸的不對稱還原被描述于文獻中，但是通常它不是被還原為N-烷氧基-胺：所 獲得的產物是完全被還原的胺。在手性1,2-氨基醇的存在下，運通常需要棚燒絡合物作 為還原劑（化學會志柏爾金匯刊第1輯（J.C肥M.S0C.陽服INTRANS.I)，1985, 2039)。使 月虧酸不對稱還原為N-烷氧基-胺的第一個實例可W在描述了不對稱棚燒試劑的用途的文 章（有機化學期刊（J.〇RG.CHEM.)，1997,5385)中發現。同年，同一小組發表了一篇描述 此反應的范圍的論文（四面體：不對稱性燈ETRAHEDRON:ASYMMETRY)，1997,497)，其中手 性氨基醇W多于化學計算量（1.32當量）來使用并且該目虧酸是在一種環內并且直接連接 到芳環上。在W下年份中，很少有描述此反應的報道出現，但是該還原作用總是導致完全 還原的胺和N-烷氧基-胺的混合物，后者有時是混合物中的小量組分（四面體：不對稱 性燈ETRAHEDR0N:ASYMMETRY) ,2001,2185 ;四面體：不對稱性燈ETRAHEDR0N:ASYMMETRY), 2003,1463;氣化學雜志（JOURNALOFFLU0RI肥CHEMISTRY) ,2007, 34;四面體：不對稱性 燈ETRAHEDR0N:ASYMMETRY) ,2008, 788)。運些小組總是使用多于1當量的手性氨基醇。2008 年只有單個報道報道了重大發現中的相似結果（未提到混合物），即，在目虧酸直接連接到芳 環（在此情況下是雜-)上的情況下，在多于化學計算量的手性氨基醇作為不對稱性來源 (1.2當量）的情況下，可W從朽酸的不對稱還原中獲得一種無雜質的N-烷氧基胺（四面 體：不對稱性燈ETRAHEDR0N:ASYMMETRY) ,2008,956)。
[0045] 從所有運些參考中，發現（1)可W將手性氨基醇和棚燒絡合物用作不對稱還原劑 并且通常需要（不利地）W多于化學計算量出現，來獲得滿意的對映異構體過量和轉化，并 且（2)因為朽酸構型將對從還原獲得的胺的絕對構型影響很大，所W目虧酸必須W巧)-或W 狂)-的形式出現。因此，在反應步驟a)中并不推薦使用目虧的巧)-和狂)-形式的混合物。
[0046] 結合本發明出人意料地發現，有利的是，（1)可W使用催化量的手性氨基醇并且保 持良好的轉化和對映異構體過量，（2)通過使用棚燒二乙基苯胺絡合物作為在將目虧酸不對 稱還原為N-烷氧基-胺的過程中棚燒的來源，可W將伴隨形成的所不希望的胺（完全還原 的化合物）降低至百分之幾或避免形成，（3)目虧類化合物（II)(其中目虧基團的碳原子并不 是直接連接到芳香族或雜芳香族環上也不是在環內）仍可W被對映選擇性還原，同時避免 形成所不希望的完全還原的胺。
[0047] 可W由本領域技術人員從不同的商業來源例如二甲基硫酸、四氨巧喃、S乙胺、S 甲胺、二乙基苯胺絡合物中選擇棚燒的來源。優選的來源是二甲基硫酸、四氨巧喃和二乙基 苯胺絡合物，并且特別優選地用于停止在還原中的烷氧基-胺階段的是二乙基苯胺-棚燒 絡合物。可替代地，棚燒-絡合物可W由本領域技術人員從棚氨化鋼和例如Ξ甲基甲硅烷 基氯化物或硫酸二甲醋原位制備，隨后其與二乙基苯胺絡合。
[0048] 手性1，2-氨基醇可W由本領域技術人員從不同的來源，W單一對映異構體的形 式，例如像在化學摘要登錄號CAS492-41-1、126456-43-7、112068-01-6、104354-35-0、 2026-48-4、129704-13-8、79868-78-3、144054-70-6、78603-95-9