硝 基_3_氰基喹啉（4. 76g，10mmol)和鋅粉（3. 25g，50mmol)懸浮于二甲苯中，在140°C下保 溫，慢慢加入乙酸（1.20g，20mm〇l)，保溫攪拌半小時，過濾并用熱二甲苯洗滌2次。合并 濾液，減壓濃縮至20ml體積，加水析出固體，過濾，洗滌，干燥，得標題化合物4. 15g，收率 93%。ESI-MS:[M+H]+= 446.85, 4NMR-δ(CDC13)/300MHz) :1.6(t，3H，J= 7.1，13.9)， 4· 3 (q，2H，J= 7· 0,14. 2)，5· 3 (s，2H)，6· 0 (d，1H，J= 15. 0)，6· 2 (d，1H，J= 15. 0)，6· 8 (s， 1H)，7. 0 (s，1H)，7. 6 (d，IH，J= 8. 2)，7. 8 (d，1H，J= 7. 6)，8. 0 (s，1H)，8. 5 (s，1H)，8. 6 (d， 1H，J= 4. 9)，9. 2(s，1H)。
[0047] 實施例7 :4-(4-((吡啶-2-基）甲氧基）-3-氯苯胺）-7-乙氧-6-氨基-3-氰基 喹啉（V)的制備：
[0048] 氮氣保護下，化合物IV4-(4-((吡啶-2-基）甲氧基）-3_氯苯胺）-7_乙氧-6-硝 基-3-氰基喹啉（4. 76g，lOmmol)和雷尼鎳（0. 25g)懸浮于乙醇中，在-20°C下保溫，慢慢加 入80%的水合肼（0. 75g，12mmol)，保溫攪拌2小時，過濾并用熱乙醇洗滌2次。合并濾液， 減壓濃縮至40ml體積，加水析出固體，過濾，洗滌，干燥，得標題化合物4. 24g，收率95 %。 ESI-MS:[M+H]+= 446.85, 4NMR-S(CDC13)/300MHz) :1.6(t，3H，J= 7.1，13.9)，4.3(q， 2H，J= 7· 0,14. 2)，5· 3 (s，2H)，6· 0 (d，1H，J= 15. 0)，6· 2 (d，1H，J= 15. 0)，6· 8 (s，1H)， 7. 0 (s，1H)，7. 6 (d，1H，J= 8. 2)，7. 8 (d，1H，J= 7. 6)，8. 0 (s，1H)，8. 5 (s，1H)，8. 6 (d，1H，J =4. 9)，9. 2(s，1H) 〇
[0049] 實施例8 : (E) -N- (4- (3-氯-4- (2-吡啶甲氧基）苯基胺基）-3-氰基-7-乙氧基 喹啉-6-基）-4-二甲胺基-2- 丁烯酰胺（VII)的制備：
[0050]
[0051] 氮氣保護下，化合物V4-(4-((吡啶-2-基）甲氧基）-3-氯苯胺）-7-乙氧-6-氨 基_3_氰基喹啉（4. 46g，10mmol)和碳酸鉀（4. 14g，30mmol)懸浮于四氫咲喃（10ml)和 水（0.2ml)的混合液中，在0-10°C下保溫，慢慢加入（E)-4-(二甲胺基）丁-2-烯酰氯鹽 酸鹽（1. 85g，lOmmol)，攪拌反應1小時。減壓濃縮反應液，加入水，用稀鹽酸調節(jié)PH至 8-9后，析出白色固體，攪拌半小時后過濾，洗滌，干燥，得標題化合物5. 07g，收率91 %。 ESI-MS:[M+H] + = 558.03，1HNMR-δ(DMS0-d6)/300MHz) :1.5(t，3H，J= 6.8，13.9)，2.3(d， 6Η)，3·l(d，2H)，4.l(q，2H，J= 7.l，14.0)，5.3(s，2H)，6.0(d，lH，J= 15.0)，6.6(d，lH， J= 15. 0)，6. 8 (s，1H)，7. 0 (s，1H)，7. 1-7. 3 (m，1H)，7. 3-7. 4 (m，2H)，7. 6 (d，1H，J= 4. 2)， 7. 8 (d，1H，J= 3. 6)，8. 5 (s，1H)，8. 6 (d，1H，J= 4. 1)，9. 1 (s，1H)，9. 6 (s，1H)，9. 7 (s，1H)。
[0052] 實施例9 : (E) -N- (4- (3-氯-4- (2-吡啶甲氧基）苯基胺基）-3-氰基-7-乙氧基 喹啉-6-基）-4-二甲胺基-2- 丁烯酰胺（VII)的制備：
[0053] 氮氣保護下，化合物V4-(4-((吡啶-2-基）甲氧基）-3-氯苯胺）-7-乙氧-6-氨 基_3_氰基喹啉（4. 46g，10mmol)和三乙胺（3. 03g，30mmol)懸浮于四氫咲喃（10ml)中， 在0-10°C下保溫，慢慢加入（E)-4-(二甲胺基）丁-2-烯酰氯鹽酸鹽（1.85g，10mm〇l)，攪 拌反應1小時。減壓濃縮反應液，加入水，用稀鹽酸調節(jié)PH至8-9后，析出白色固體，攪拌 半小時后過濾，洗滌，干燥，得標題化合物5. 18g，收率93 %。ESI-MS: [M+H]+= 558. 03, 4 NMR-δ(DMS0-d6) /300MHz) : 1. 5 (t，3H，J= 6. 8,13. 9)，2. 3 (d，6H)，3. 1 (d，2H)，4. 1 (q，2H，J =7. 1，14. 0)，5. 3(s，2H)，6. 0(d，1H，J= 15. 0)，6. 6(d，1H，J= 15. 0)，6. 8(s，1H)，7. 0(s， 1H)，7. 1-7. 3 (m，1H)，7. 3-7. 4 (m，2H)，7. 6 (d，IH，J= 4. 2)，7. 8 (d，1H，J= 3. 6)，8. 5 (s，1H)， 8. 6 (d，1H，J= 4. 1)，9. 1 (s，1H)，9. 6 (s，1H)，9. 7 (s，1H)。
[0054] 實施例10 : (E) -N- (4- (3-氯-4- (2-吡啶甲氧基）苯基胺基）-3-氰基-7-乙氧基 喹啉-6-基）-4-二甲胺基-2- 丁烯酰胺（VII)的制備：
[0055] 氮氣保護下，化合物V4- (4-((吡啶-2-基）甲氧基）-3-氯苯胺）-7-乙氧-6-氨 基_3_氰基喹啉（4. 46g，10mmol)和吡啶（2. 37g，30mmol)懸浮于四氫咲喃（10ml)中，在 0-10°C下保溫，慢慢加入（E)-4-(二甲胺基）丁-2-烯酰溴氫溴酸鹽（2.73g，10mmol)，攪 拌反應1小時。減壓濃縮反應液，加入水，用稀鹽酸調節(jié)PH至8-9后，析出白色固體，攪拌 半小時后過濾，洗滌，干燥，得標題化合物4. 96g，收率89%。ESI-MS:[M+H]+= 558. 03, 4 NMR-δ(DMS0-d6) /300MHz) : 1. 5 (t，3H，J= 6. 8,13. 9)，2. 3 (d，6H)，3. 1 (d，2H)，4. 1 (q，2H，J =7. 1，14. 0)，5. 3(s，2H)，6. 0(d，1H，J= 15. 0)，6. 6(d，1H，J= 15. 0)，6. 8(s，1H)，7. 0(s， 1H)，7. 1-7. 3 (m，1H)，7. 3-7. 4 (m，2H)，7. 6 (d，1H，J= 4. 2)，7. 8 (d，1H，J= 3. 6)，8. 5 (s，1H)， 8· 6 (d，1H，J= 4· 1)，9· 1 (s，1H)，9· 6 (s，1H)，9· 7 (s，1H)。
[0056] 實施例11 : (E) -N- (4- (3-氯-4- (2-吡啶甲氧基）苯基胺基）-3-氰基-7-乙氧基 喹啉-6-基）-4-二甲胺基-2- 丁烯酰胺馬來酸鹽（I)的制備：
[0057]
[0058] 氮氣保護下，化合物VI1(E)-N-(4-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基）苯基胺基）-3_氰 基-7-乙氧基喹啉-6-基）-4-二甲胺基-2- 丁稀酰胺（5. 57g，lOmmol)懸浮于乙醇 (40ml)中，在30-40°C下保溫攪拌溶解，慢慢加入馬來酸（1. 16g，10mmol)溶于水（5ml) 的溶液，析出白色固體。攪拌反應1小時，在于室溫下攪拌1小時后過濾，洗滌，干燥， 得標題化合物 7. 84g，HPLC純度 99. 88 %，收率 98 %。ESI-MS: [M+H] + = 558. 03, 4 NMR-δ(DMS0-d6) /300MHz) : 1. 5 (t，3H，J= 6. 8,13. 9)，2. 3 (d，6H)，3. 1 (d，2H)，4. 1 (q，2H，J =7. 1，14. 0)，5. 3(s，2H)，6. 0(d，1H，J= 15. 0)，6. 3(d，2H)，6. 6(d，1H，J= 15. 0)，6. 8(s， 1H)，7. 0 (s，1H)，7. 1-7. 3 (m，1H)，7. 3-7. 4 (m，2H)，7. 6 (d，1H，J= 4. 2)，7. 8 (d，1H，J= 3. 6)， 8. 5 (s，1H)，8. 6 (d，1H，J= 4. 1)，9. 1 (s，1H)，9. 6 (s，1H)，9. 7 (s，1H)。
【主權項】
1. 一種新的馬來酸來那替尼的制備方法，包括如下步驟： (1)式II和式III在催化劑的作用下，偶聯(lián)得到式IV ; ⑵硝基化合物IV經(jīng)過還原體系的作用，還原得到式V ; (3) 氨基化合物V與式VI縮合得到來那替尼VII ; (4) 來那替尼VII與馬來酸成鹽獲得馬來酸來那替尼I。其中，X為Cl、Br、I、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或甲基苯磺酰氧基；Y為C1或Br。2. 根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟一中，催化劑為甲磺酸、三氟甲 磺酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸、苯磺酸或硫酸。3. 根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟一中，反應溫度為-20~150°C。4. 根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟二中，還原劑可采用本領域常規(guī) 的還原體系進行，優(yōu)選下述還原體系：氫氣/鈀、氫氣/鎳、鋅粉/乙酸、鐵粉/乙酸、甲酸/ 鎳、水合肼/鎳。5. 根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟二中，還原反應的溫度為-20~ 140。。。6. 根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟三中，縛酸劑為碳酸鉀、碳酸氫 鉀、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、N-甲基哌啶或 N-甲基嗎啉，優(yōu)選三乙胺或碳酸鉀。
【專利摘要】本發(fā)明的目的在于提供一種新的馬來酸來那替尼的制備方法，以解決現(xiàn)有技術中的缺陷。制備過程包括式II和式III在催化劑的作用下，偶聯(lián)得到式IV；硝基化合物IV經(jīng)過還原體系的作用，還原得到式V；氨基化合物V與式VI縮合得到來那替尼VII，再與馬來酸成鹽獲得馬來酸來那替尼I。本發(fā)明采用的技術路線具有合成路線短，反應條件溫和、收率高、原料來源廣泛、環(huán)境友好等優(yōu)點。
【IPC分類】C07C51/41, C07C57/145, C07D401/12
【公開號】CN105330646
【申請?zhí)枴緾N201510881002
【發(fā)明人】周峰, 金華, 鄭永勇, 黃美花, 孟欣
【申請人】上海勛和醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2016年2月17日
【申請日】2015年12月4日