一種抗腫瘤藥馬來酸來那替尼的制備方法
【技術領域】：
[0001] 本發明是關于一種抗腫瘤藥馬來酸來那替尼的化學制備方法，具有合成路線短， 反應條件溫和、收率高、原料來源廣泛、環境友好等優點。
【背景技術】：
[0002] 馬來酸來那替尼（NeratinibMaleate)是由美國惠氏研發的一種口服的表皮生 長因子受體（EGFR)抑制劑，是繼拉帕替尼之后針對HER2和HER1多靶點的小分子酪氨酸 激酶抑制劑，為一種不可逆的泛ErbB受體酪氨酸激酶抑制劑。本品的作用機理為抑制 細胞內的EGFR(ErbB-1)和HER2 (ErbB-2)的ATP位點阻止腫瘤細胞磷酸化和激活，通過 EGFR(ErbB-l)和HER2(ErbB-l)的同質和異質二聚體阻斷下調信號，從而達到控制腫瘤的 目的。
[0003] 馬來酸來那替尼（式I)的結構式如下：
[0004]
[0005] 原研公司惠氏公司在專利CN101203494中公開了一種馬來酸來那替尼的工藝制 備方法：
[0006]
[0007] 該合成工藝路線存在的主要不足之處有：合成步驟較長，合成總收率偏低，構建喹 啉環的環合反應需要在高溫條件下進行，氯化劑氧氯化磷的使用對人員及環境都會產生不 利的影響。
[0008] 專利CN102731395中也公開了一種來那替尼的制備方法：
[0010] 該制備路線同樣存在合成步驟冗長和收率低的問題，溴代反應、喹啉環的環合反 應的收率僅只有50%左右，合成總收率偏低，無成本優勢；并且也會面臨氧氯化磷使用造 成的污染弊端。
[0011] 專利CN102718749中公開了另一種來那替尼的制備方法：
[0012]
[0013] 該合成路線中，反應步驟較短，但原料來源困難，縮合反應和環合反應的收率均偏 低，只有60%左右，總收率不佳，無成本競爭優勢。
【發明內容】
：
[0014]本發明的目的在于提供一種新的馬來酸來那替尼的制備方法，以解決現有技術中 的缺陷。本發明采用的技術路線具有合成路線短，反應條件溫和、收率高、原料來源廣泛、環 境友好等優點。
[0015]本發明采用的技術方案是：
[0017] 其中，X為Cl、Br、I、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或甲基苯磺酰氧基；Y為C1或 Br〇
[0018] 步驟一中，催化劑為甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸、苯磺酸或硫酸；
[0019] 步驟一中，反應溫度為-20~150 °C ;
[0020] 步驟二中，還原劑可采用本領域常規的還原體系進行，優選下述還原體系：氫氣/ 鈀、氫氣/鎳、鋅粉/乙酸、鐵粉/乙酸、甲酸/鎳、水合肼/鎳；
[0021] 步驟二中，還原反應的溫度為-20~140°C;
[0022] 步驟三中，縛酸劑為碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、三 乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、N-甲基哌啶或N-甲基嗎啉，優選三乙胺或碳酸鉀。
[0023] 馬來酸來那替尼I的的制備步驟包括：
[0024] 式II和式III在催化劑的作用下，偶聯得到式IV;硝基化合物IV經過還原體系 的作用，還原得到式V;氨基化合物V與式VI縮合得到來那替尼VII，再與馬來酸成鹽獲得 馬來酸來那替尼I。
[0025] 本發明中，式III可參照專利CN103275001的方法進行制備。
[0026] 本發明還提供了式II的制備方法，所述的方法包括：
[0027] 化合物VIII與2-氯甲基吡啶在碳酸鉀的存在下偶聯得到式II，反應路線如反應 式A所示。
[0028] 反應式A:
[0029]
[0030] 其中，X為Cl、Br、I、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或甲基苯磺酰氧基。
[0031] 本發明的方法具有合成路線短、反應條件溫和、原料易得、反應后處理方便、環境 友好、產品收率高等優點，適合于產業化生產。
【具體實施方式】：
[0032] 下面各實施例進一步說明本發明，但不構成對本發明的任何限制。
[0033] 實施例1 :4-(4-((吡啶-2-基）甲氧基）-3-氯苯胺）-7-乙氧-6-硝基-3-氰基 喹啉（VI)的制備：
[0034]
[0035] 氮氣保護下，化合物III4-氨基-7-乙氧基-3-氰基-6-硝基喹啉（2. 58g， lOmmol)懸浮于無水乙醇中，加入化合物II(4-溴-2-氯苯氧基）甲基-2-吡啶（2. 99g， lOmmol)，甲磺酸（48mg，0. 5mmol)，70°C下反應2小時，反應液由澄清慢慢有固體析出。加熱 停止后，冷卻至室溫，過濾，50%乙醇洗滌，干燥，得標題化合物4. 38g，收率92%。ESI-MS: [M+H]+= 476.79, 4NMR-δ(CDC13)/300MHz) :1.6(t，3H，J= 6.8，13.7)，4.3(q，2H，J= 7· 2,13. 8)，5· 3 (s，2H)，6· 1 (d，1H，J= 15. 0)，6· 3 (d，1H，J= 15. 0)，7· 3 (s，1H)，7· 4 (s，1H)， 7. 6 (d，IH，J= 8. 2)，7. 8 (d，1H，J= 7. 6)，8. 0 (s，1H)，8. 5 (s，1H)，8. 6 (d，1H，J= 4. 7)， 9. 2(s，1H) 〇
[0036] 實施例2 :4-(4-((吡啶-2-基）甲氧基）-3-氯苯胺）-7-乙氧-6-硝基-3-氰基 喹啉（VI)的制備：
[0037] 氮氣保護下，化合物III4-氨基-7-乙氧基-3-氰基-6-硝基喹啉（2. 58g， lOmmol)懸浮于無水甲醇中，加入化合物II(2,4_二氯苯氧基）甲基-2-P比啶（2. 54g， lOmmol)，三氟乙酸（57mg，0. 5mmol)，20°C下反應4小時，反應液由澄清慢慢有固體析出。 加熱停止后，冷卻至室溫，過濾，50 %甲醇洗滌，干燥，得標題化合物4. 09g，收率86 %。 ESI-MS:[M+H]+= 476.79, 4NMR-δ(CDC13)/300MHz) :1.6(t，3H，J= 6.8，13.7)，4.3(q， 2H，J= 7· 2,13. 8)，5· 3 (s，2H)，6· 1 (d，1H，J= 15. 0)，6· 3 (d，1H，J= 15. 0)，7· 3 (s，1H)， 7. 4 (s，1H)，7. 6 (d，1H，J= 8. 2)，7. 8 (d，1H，J= 7. 6)，8. 0 (s，1H)，8. 5 (s，1H)，8. 6 (d，1H，J =4. 7)，9. 2(s，1H) 〇
[0038] 實施例3 :4-(4-((吡啶-2-基）甲氧基）-3-氯苯胺）-7-乙氧-6-硝基-3-氰基 喹啉（VI)的制備：
[0039] 氮氣保護下，化合物III4-氨基-7-乙氧基-3-氰基-6-硝基喹啉（2-58g， lOmmol)懸浮于無水DMF中，加入化合物II(4-三氟甲磺酰氧基-2-氯苯氧基）甲基-2-吡 啶（3. 68g，lOmmol)，硫酸（50mg，0. 5mmol)，150°C下反應1小時，反應液由澄清慢慢有固 體析出。加熱停止后，冷卻至室溫，過濾，50 %乙醇洗滌，干燥，得標題化合物4. 28g，收率 90%。ESI-MS:[M+H]+= 476.79, 4NMR-δ(CDC13)/300MHz) :1.6(t，3H，J= 6.8，13.7)， 4· 3 (q，2H，J= 7· 2,13. 8)，5· 3 (s，2H)，6· 1 (d，1H，J = 15. 0)，6· 3 (d，1H，J= 15. 0)，7· 3 (s， 1H)，7. 4 (s，1H)，7. 6 (d，1H，J = 8. 2)，7. 8 (d，1H，J = 7. 6)，8. 0 (s，1H)，8. 5 (s，1H)，8. 6 (d， 1H，J= 4. 7)，9. 2(s，1H)。
[0040] 實施例4 :4- (4-((吡啶-2-基）甲氧基）-3-氯苯胺）-7-乙氧-6-硝基-3-氰基 喹啉（VI)的制備：
[0041] 氮氣保護下，化合物III4-氨基-7-乙氧基-3-氰基-6-硝基喹啉（2. 58g， lOmmol)懸浮于無水乙腈中，加入化合物II(4-對甲苯磺酰氧基-2-氯苯氧基）甲基-2-P比 啶（3. 90g，10mmol)，對甲苯磺酸（86mg，0. 5mmol)，-20°C下反應6小時，反應液由澄清慢慢 有固體析出。加熱停止后，冷卻至室溫，過濾，50%乙腈洗滌，干燥，得標題化合物4. 19g，收 率98%<^51-]\^:[]\1+!1]+= 476.79，1!1匪1?-5(〇)(：13)/3001抱）：1.6(七，3!1，了 = 6.8，13.7)， 4. 3 (q，2H，J= 7. 2,13. 8)，5. 3 (s，2H)，6. 1 (d，1H，J = 15. 0)，6. 3 (d，1H，J= 15. 0)，7. 3 (s， 1H)，7· 4 (s，1H)，7· 6 (d，1H，J = 8· 2)，7· 8 (d，1H，J = 7· 6)，8· 0 (s，1H)，8· 5 (s，1H)，8· 6 (d， 1H，J= 4. 7)，9. 2(s，1H)。
[0042] 實施例5 :4-(4-((吡啶-2-基）甲氧基）-3-氯苯胺）-7-乙氧-6-氨基-3-氰基 喹啉（V)的制備：：
[0043]
[0044] 于25psi壓力下，化合物IV4-(4-((吡啶-2-基）甲氧基）-3-氯苯胺）-7-乙 氧_6_硝基-3-氰基喹啉（4. 76g，lOmmol)和2% (w/w)5%Pt/C懸浮于四氫咲喃的混合物， 在25-30°C下氫化6小時。將混合液用硅藻土過濾，并用四氫呋喃洗滌。合并濾液，減壓濃 縮至30ml體積，加水析出固體，過濾，洗滌，干燥，得標題化合物4. 28g，收率96%。ESI-MS: [M+H]+= 446.85, 4NMR-δ(CDC13)/300MHz) :1.6(t，3H，J= 7.1，13.9)，4.3(q，2H，J= 7· 0,14. 2)，5· 3 (s，2H)，6· 0 (d，1H，J= 15. 0)，6· 2 (d，1H，J= 15. 0)，6· 8 (s，1H)，7· 0 (s，1H)， 7. 6 (d，1H，J= 8. 2)，7. 8 (d，1H，J= 7. 6)，8. 0 (s，1H)，8. 5 (s，1H)，8. 6 (d，1H，J= 4. 9)， 9. 2(s，1H) 〇
[0045] 實施例6 :4- (4-((吡啶-2-基）甲氧基）-3-氯苯胺）-7-乙氧-6-氨基-3-氰基 喹啉（V)的制備：
[0046] 氮氣保護下，化合物IV4-(4-((吡啶-2-基）甲氧基）-3-氯苯胺）-7-乙氧-6-