一種高純度1h-1,2,3-三氮唑的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于精細化工制備技術領域，具體涉及一種高純度1H-1，2, 3-三氮唑的制 備方法。
【背景技術】
[0002] 1H-1，2, 3-三氮唑是β-內酰胺酶抑制劑他唑巴坦的重要中間體，也可用于其它 藥物的合成，另外高純度的1Η-1，2, 3-三氮唑也被用于電子產品的清洗劑上。
[0003] 目前，已知1Η-1，2, 3-三氮唑的合成方法主要有四種：
[0004] (1)如JP0641092以2, 2-二氯乙醛和鹽酸胲反應生成的乙二醛，單肟腙或肟酰腙 為中間體合成；
[0005] (2)如JP05140121用對甲苯磺酰肼與2, 2-二氯乙醛反應生成的磺酰腙或酰腙為 中間體合成；
[0006] (3)如CatinoA. 1. 2. 3-Triazole[J] ·Ann.chim(Rome) 1968 58 1507-1509.直接 從疊氮酸與炔或者烯反應制備；
[0007] (4)如J.Berdtchem.Scand1959 13(5)888-891 與華西藥學雜志 200116(4): 273-275,通過1，2, 3-三氮唑-4-羧酸或1，2, 3-三氮唑-4, 5-二羧酸高溫脫羧制備。以上 這些合成路線都間接或直接以疊氮化物為原料，該類化合物不但有劇毒，更有強烈的爆炸 性，因而工藝操作危險、且難以控制，最終產品純度不高，而且廢水量大，因而很難實現工業 化大生產。
[0008] 專利號為200710069580.X的發明專利具體公開了一種高純度1H-1，2, 3-三 氮唑的制備方法，以苯并三氮唑和高錳酸鉀為原料，通過氧化開環，再經過酸化，得到 1H-1，2, 3-三氮唑-4, 5-二羧酸粗品，該粗品精制后在催化劑銅粉或銅的氧化物的作用下， 于100°C~180°C下真空脫羧，得到1H-1，2, 3-三氮唑的粗油。這種制備方法用銅粉或銅的 氧化物做催化劑反應選擇性差、純度差，因而產品穩定性也差，且氧化與高溫干餾脫羧收率 低，大生產能耗高，產能小，因而生產本高。
【發明內容】
[0009] 本發明所要解決的技術問題是克服現有技術的不足，提供一種高純度 1H-1，2, 3-三氮唑的制備方法，用吡啶或喹啉做催化劑代替傳統的用銅粉或銅的氧化物做 催化劑，做脫羧反應時，反應選擇性好、收率高、產品純度高、且穩定性更好。
[0010] 為解決以上技術問題，本發明采取的一種技術方案是：
[0011] -種高純度1H-1，2, 3-三氮唑的制備方法，具體合成路線如下：
[0012] 1、1H-1，2, 3-三氮唑-4, 5-二羧酸（b)的制備
[0013]
[0014] 2、1H-1，2, 3-三氮唑（c)的制備
[0015]
[0016] 制備方法的具體步驟為：
[0017] 步驟1、以苯并三氮唑為原料，高錳酸鉀為氧化劑，水為溶劑，在堿性條件下，通過 氧化開環反應、提純烘干得到高純度1H-1，2, 3-三氮唑-4, 5-二羧酸；
[0018] 步驟2、步驟1中得到的1H-1，2, 3-三氮唑-4, 5-二羧酸在N，N-二甲基甲酰胺溶 劑中和催化劑作用下進行脫羧反應，通過提純得到目標產物高純度1H-1，2, 3-三氮唑，其 中，催化劑為喹啉、吡啶或二者的混合物。
[0019] 優選地，步驟1中的反應溫度為20°C_100°C，反應時間為1. 0-5. 0h，苯并三氮唑： 氫氧化鈉或氫氧化鉀：高錳酸鉀的摩爾比為1 :〇. 5-3 :5-10,m(苯并三氮唑）：V(H20)= 1:15-40〇
[0020] 優選地，步驟1中采用以下方法提純：反應完畢后，過濾除去二氧化錳，其溶液用 30-50%雙氧水褪色，除去殘留二氧化錳，冷卻；再用濃鹽酸或濃硫酸調節pH為1.5-3. 0 ;再 冷卻到0-10°C結晶2. 0h，離心甩干，用少量水洗。
[0021] 優選地，步驟1中的烘干為在60-80°C溫度范圍內采用真空干燥或鼓風干燥。
[0022] 優選地，步驟2的反應溫度為100°C-165 °C，反應時間2. 0-8. 0h，化合物 (1!1-1，2,3-三氮唑-4,5-二羧酸）：催化劑的摩爾比=1 :0.01-0.1，111(1!1-1，2,3-三氮 唑-4,5-二羧酸）：￥汎^二甲基甲酰胺）=1:5-30。
[0023] 優選地，步驟2中采用以下方法提純：反應完畢后冷卻過濾，先通過短精餾柱子， 減壓回收N，N-二甲基甲酰胺，再減壓回收粗產物，最后將粗產物通過精餾柱得到高純度 1H-1, 2, 3-三氮唑。
[0024] 由于以上技術方案的采用，本發明與現有技術相比具有如下優點：
[0025] 1、苯并三氮唑，即BTA，廉價易得，特別是在堿性條件下氧化反應完畢，過濾完畢除 二氧化猛（二氧化猛含量多99 %，可用于其它反應氧化），濾液用20~30 %雙氧水褪色，產 物化合物1H-1，2, 3-三氮唑-4, 5-二羧酸不需要精制以及脫色，產品顏色很白，純度很高， 更特別的是在堿性條件下氧化反應收率很高；
[0026] 2、第一步反應中，之前濾液需要減壓濃縮大量的水，能耗很高，而我們利用在堿性 條件下氧化反應，讓產物1H-1，2, 3-三氮唑-4, 5-二羧酸不需要濃縮，就能使完全結晶析 出，大大降低了生產成本；
[0027] 3、母液用堿調PH= 6-7,又可以重復使用，因而環保，基本無廢水排放，減少了環 境污染；
[0028] 4、第二步反應中用吡啶或喹啉做催化劑代替傳統的用銅粉或銅的氧化物做催化 劑，反應選擇性好、收率高、產品純度高、且穩定性更好。
【具體實施方式】
[0029] 以下結合具體實施例對本發明做進一步詳細說明。應理解，這些實施例是用于說 明本發明的基本原理、主要特征和優點，而本發明不受以下實施例的范圍限制。實施例中采 用的實施條件可以根據具體要求做進一步調整，未注明的實施條件通常為常規實驗中的條 件。
[0030] 實施例1
[0031] 化合物（b) 1H-1，2, 3-三氮唑-4, 5-二羧酸的制備：
[0032] 在6000L的不銹鋼反應釜中加入水3600L，再加入400公斤的苯并三氮唑，片堿 380公斤，升溫到40°C，再慢慢加入2800公斤高錳酸鉀，約2. 0h，控制溫度在40-80°C，加 畢保溫2h，TLC跟蹤反應，反應完成后過濾除去二氧化錳，其溶液用30-50 %雙氧水褪色，除 去殘留二氧化錳，濾液再冷卻到35°C，用濃鹽酸調PH2. 5,再冷卻到5°C結晶2. 0h，離心甩 干，用少量水洗滌濾餅，在70°C真空干燥5. 0h，得料506. 6公斤，HPL