4-氯-3-甲氧基-巧)-2-下締酸甲基醋；在80°C，40小時；制備 性化〔（10%]?6〇扎在CH2CI2中）；收率 21% ;MS:m/e535m/z(M+Na)+。
[0400] 實施例 177.
[0401] 方法A;酪XV和1-漠頻哪酬；在60°C，14小時；制備性llCaO%MeOH，在CH2CI2 中）；收率 29% ;MS:m/e505m/z(M+Na)\
[040引 實施例178.
[0403]方法A;在 50°C，20 小時；制備性llCaO%MeOH,在CH2CI2中）；收率巧％);MS: 449m/z(M+Na)+。
[0404] 實施例 179.
[0405]方法B，（38%)MSm/e471(M+1) 值MS0-de)8. 3^s, 1H), 7. 90(d, 1H), 7. 83 (d,IH)，7. 64 (d,IH)，7. 46 (t,IH)，7. 25 (t,IH)，6.86(s,IH)，6. 75(dIH)，4. 97 (t,IH)，4. 77 (d, 4H)，4. 60 (t, 2H)，4. 16 (m, 2H)，3. 78 (m, 2H)，2. 45 (s, 2H)，I. 21 (t, 3H)。
[0406]實施例 180.
[0407]方法B，（19%)MSm/e476(M+1) 值MS0-de)8. 56(s, 1H)，8. 36(s, 1H)，7. 92 (d,IH), 7. 85 (m, 2H), 7. 66(d, IH), 7. 51 (d, 2H), 7. 48 (t,IH), 7. 33 (m,IH), 7. 27 (t, IH),6. 97 (s,IH)，6. 85 (d,IH)，5. 20 (s, IH)，4. 97 (m,IH)，4. 75 (s, 2H)，4. 62 (m, 2H)。
[0408]實施例 181.
[0409]方法B，（43%)MSm/e443(M+1) 值MS0-de)8. 36(s,IH), 7. 90(d,IH), 7. 83 (d,IH), 7. 64 (d,IH), 7. 45 (t, IH), 7. 24 (t,IH),6. 87 (s,IH),6. 77 (d,IH), 4. 97 (t, IH), 4. 75 (s, 2H)，4. 61 (s, 2H)，4. 11 (s, 2H)，3. 77 (d, 2H)，3. 65 (s, 2H)，2. 73 (s, 2H)。
[0410]實施例 182.
[0411] 方法B，化3%)MSm/e452(M+1) 值MS0-de)8. 36(s,IH), 7. 90(d,IH), 7. 83 (d,IH), 7. 65 (d,IH), 7. 46 (t, IH), 7. 24 (t,IH),6.88(s,IH),6. 78 (d,IH), 4. 96 (t, IH), 4. 75 (s, 2H)，4. 60 (m, 2H)，4. 07 (t, 2H)，3. 78 (m, 2H)，2. 74 (m, 2H)，2. 64 (t, 2H)，2. 02 (m, 2H)。
[041引實施例183.
[0413]方法B，（72%)，MSm/e480(M+1) ;1H-NMR值MS0-de)8. 35(s, 1H)，7. 91(d, 1H)，7.8 2 (d,IH), 7. 64 (d,IH), 6. 85 (t,IH), 6. 76 (t,IH), 4. 96 (t,IH), 4. 75 (s, 2H), 4. 60 (s, 2H), 4. 0 0 (t, 2H)，3. 77 (d, 2H)，2. 73 (m, 2H)，I. 73 (t, 3H)，I. 52 (m,8H)。
[0414]實施例 184.
[0415]方法B，（67%)，MSm/e456(M+1) 值MS0-de)8. 35(s, 1H)，7. 91(d, 1H)，7.8 3 (d,IH), 7. 64 (d,IH), 7. 46 (t,IH), 7. 24 (t,IH),6. 87 (s, IH),6. 75 (d, IH), 4. 96 (t,IH), 4. 7 5 (s, 2H), 4. 60 (t, 2H), 4. 10 (s, 2H), 3. 78 (m, 2H), 3. 70 (s, 2H), 3. 00 (m, 2H), 2. 70 (m, 2H),I.I I燈，3h)。
[041引 實施例185.
[0417]方法B，（88%)，MSm/e466(M+1) 值MS0-de)8. 35(s, 1H)，7. 91(d, 1H)，7.8 3 (d,IH), 7. 64 (d,IH), 7. 46 (t,IH), 7. 24 (t,IH),6.86(s,IH),6. 77 (d, IH), 4. 96 (t, IH), 4. 7 5 (s, 2H)，4. 61 (m, 2H)，4. 03 (t, 2H)，3. 78 (m, 2H)，2. 74 (m, 2H)，2. 54)，（t, 2H)，I. 73 (m,6H)。
[041引 實施例186.
[0419]方法B，MSm/e516(M+1) 值MS0-de)8. 35(s,IH), 7. 90(d,IH), 7. 81(d,IH), 7. 64 (d,IH), 7. 46 (t, IH), 7. 24 (t,IH),6. 85 (s,IH),6. 76 (d,IH), 4. 96 (t,IH), 4. 75 (s, 2H), 4. 60 (t, 2H)，3. 99 (t, 2H)，3. 78 (m, 2H)，2. 74 (m, 2H)，I. 71 (m, 2H)，I. 56 (t, 4H)，I. 42 (m,6H)。
[0420]實施例 187.
[04引]方法B，MSm/e438 (M+1).
[0422]實施例I88.
[0423] 運個化合物從實施例185B、乙醇和氣態氯化氨形成（85%)。18 111/6512曲+1);古-NMR(DMSO-dg)8. 35 (s, 1H), 7. 91 (s, 1H), 7. 83 (d, 1H), 7. 65 (d, 1H), 7. 46 (t, 1H), 7. 26 (t, 1H) ,6. 85 (s, 1H),6. 76 (d, 1H), 4. 75 (s, 1H), 4. 61 (m, 2H), 4. 35 (m, 2H), 4. 00 (m, 2H), 3. 79 (m, 2H) ，2. 73 (m, 2H)，2.66(m, 2H)，1. 77 (m,6H)，1. 33 (t, 3H)。
[0424]實施例 189.
[0425] 將實施例188在乙醇和濃鹽酸中回流18小時。用氨氧化鋼使溶液變為堿性到pH 10并回流4小時。將溶液酸化W使產物沉淀。MSm/e485(M+l) ;iH-NMR〇)MS〇-de)12. 00(s, IH), 7. 91 (d,IH), 7. 82 (d,IH), 7. 65 (d,IH), 7. 45 (t,IH), 7. 24 (m, 2H),6. 85 (s,IH),6. 76 (d, 2H), 4. 96 (t,IH), 4. 75 (s, 2H), 4. 61 (m, 2H), 3. 98 (t,IH), 3. 77 (m, 2H), 2. 73 (m, 2H), 2. 23 (m, 4H), 1.71(m，8H)。
[042引 實施例190.
[0427] 該產物得自實施例186與乙醇和氣態氯化氨的反應，（45% )，MSm/e512 (M+1); 咱-醒R值MS0-de)8. 3^s,IH), 7. 91(d,IH), 7. 82(d, IH), 7. 65(d, IH), 7. 4^t, IH), 7. 23(m, 2 H),6.86(s,IH),6. 77 (d, 2H),6. 67 (s,IH), 4. 99 (t, IH), 4. 76 (s, 2H), 4. 61 (m, 2H), 3. 98 (t,I H)，3. 80 (m, 2H)，2. 74 (m, 2H)，2. 02 (t, 2H)，I. 71 (m, 2H)，I. 38 (m, 8H)。
[0428] 中間體酪XVIICEP5108的合成：
[0429] 向在12血無水二氯乙燒中的立氯化侶（I. 2g，9mmol)中加入2血的乙硫醇，隨后 加入甲氧基衍生物CEP3371 (500mg，1.47mmol)。將混合物在50°C攬拌48小時。將反應濃 縮并與IOmL的IN鹽酸攬拌S十分鐘。產物通過過濾分離并在真空中干燥，得到483mg(定 量）的灰色固體，酪。電NMR(Cle-DMSO) :11.8(s，lH), 9.53 (s，lH), 9.2 化 1H), 8.45 (s，lH), 7. 95 (s,IH)，7.6(d,IH)，7. 45 (dd,IH)，7. 25 (dd,IH)，7. 08 (s,IH)，6. 8 (dd,IH)，4. 85 (s, 2H)， 4. 08 (s, 2H)。MS(ES+) : 327 (M+1)。
[0430] 實施例191和實施例192.
[04引]將酪中間體XVII(25mg，79ymole)、碳酸鐘（17mg，123ymole)、和漠乙酸乙醋 (17JiL155Jimole)合并在10血的無水丙酬中。加入一滴N,N-二甲基甲酯胺并將混合 物在50°C加熱=天。HPLC分析顯示存在有兩種產物。將兩種產物通過反相C8高效液 相色譜法分離（1:1的乙臘：水，含0. 1%=氣乙酸）。洗脫的第一個產物確定為單加合 物實施例 191B，2mg。NMR(Cf-DMSO)=I1.7 (s，lH), 9.25 (d，lH), 8.5 (s，lH), 7.95 (d，lH), 7 .60 (d,IH), 7. 45 (dd,IH), 7. 25-7. 3 (m, 2H), 7. 0 (dd,IH), 4. 93 (s, 2H), 4. 85 (s, 2H), 4. 22 ( q, 2H)，4. 15 (s, 2H)，I. 20 (t, 3H)。MS(ES+) : 435 (M+Na)。保留時間：13. 03min(梯度洗脫 10% -95 % 乙臘：水（0.I%S氣乙酸），1.6血/min在ZorbaxRX-C84. 6 乘 150mm柱上）。 洗脫的第二個產物確定為雙加合物實施例19化。NMR(de-DMSO) :8. 3(d，1H)，8. 06(s，1E1) ，7. 96 化IH)，7. 72 (d,IH)，7. 45 (dd,IH)，7. 27 (dd,IH)，7. 20(brs,IH)，6. 95 (dd,IH)，5.6(s, 2H)，5. 42 (s, 2H)，5. 35 (s, 2H)，4. 25 (s, 2H)，4. 18 (q, 2H)，3. 75 (q, 2H)，I. 2 (m,6H)。2mg。 MS(ES+):521(M+Na) 〇 [043引 實施例193.
[0433]通過實施例192所述的方法從漠乙臘制備：NMR(de-DMSO) : 11. 85 (s，IH)，9. 3 (d，IH )，8. 48 (s,IH)，7. 95 (d,IH)，7. 58 (d,IH)，7. 4 (m, 2H)，7. 2 (dd,IH)，7.I(d,IH)，5. 2 (s, 2H)，4. 85 (s, 2H)，4. 18 (s, 2H)。MS(ES+) : 366 (M+1)。
[0434] 實施例 194.
[043引將在10血無水四氨巧喃中的實施例192 (lOmg，24ymoU用棚氨化裡（0. 5血，2.OM溶液，在四氨巧喃中，1.Ommol)處理并在40°C加熱72小時。然后加入ImL水并將溶液濃 縮。將粗的固體溶解在ImLDMF中并濃縮在600mg二氧化娃上。將二氧化娃施用于二氧化 娃床的頂部并進行中壓液相層析，用4%甲醇：二氯甲燒洗脫，得到3.Omg的褐色固體。NMR (d?-DMS0) :11.8 (s, 1H), 9. 2 (d, 1H),8. 45 (s, 1H), 7. 92 (d, 1H), 7. 55 (d, 1H), 7. 41 (dd, 1H), 7 .25 (m, 2H)，6.95 (dd, 1H)，4. 85 (S, 2H)，4. 08 (S, 2H)，4. 06 (m,甜)，3. 75 (m, 2H)，3. 56 (t, 1H)。 MS(ES+) :371(M+1)。
[043引 實施例195.
[0437] 運個化合物通過對于實施例194所述的方法從實施例193制備：NMR(de-DMSO): 9. 3 (d, 1H),8. 48 (s, 1H),7. 95 (d, 1H),7. 70 (d, 1H),7. 45 (dd, 1H),7. 28 (m, 1H),7. 22(s ，1H)，6. 95 (d, 1H)，4. 9 (S, 2H)，4. 7 化rS, 2H)，4. 46 (S, 2H)，4. 06 化rS, 2H)，3. 80 化r s，2H)，3. 70(brs，2H)，3. 52(重疊的s，2H)。MS(ES+):415(M+1)。
[0438] 實施例 196.
[0439] 0-締丙基中間體如對于實施例194所述使用締丙基漠制備：NMR化-DMSO): 11. 8 (S, 1H)，9. 27 (d, 1H)，8. 48 (S, 1H)，7. 98 (d, 1H)，7. 60 (d, 1H)，7. 45 (dd, 1H)，7. 30 (S, 1H)，7. 25 (m, 1H)，7. 05 (dd, 1H)，6.10 (m, 1H)，5. 4 (dd, 1H)，5. 3 (dd, 1H)，4. 95 (S, 2H)，4. 7(d，2H)，4. 18(s，2H)。MS(ES+):367(M+1)。將中間體 0-締丙基（20mg，55ymol)、 四氧化餓（0.ImL，25mg/mL溶液，在四氯化碳中）、N-甲基嗎嘟-N-氧化物巧Omg)合并在 其中加入0.ImL水的IOmL四氨巧喃中。將混合物在黑暗中攬拌48小時。將混合物濃縮在 〇.6g二氧化娃上并應用于二氧化娃床。進行中壓液相層析，用5%甲醇：二氯甲燒洗脫，得 到 23mg的黃色固體。NMR(dsDMSO) : 11. 8 (S, 1H)，9. 23 化 1H)，8. 43 (S, 1H)，7. 92 化 1H)，7. 5 5 (d, 1H), 7. 40 (dd, 1H), 7. 25 (s, 1H), 7. 22 (m, 1H), 6. 95 (d, 1H), 4. 95 (d, 1H), 4. 88 (s, 2H), 7. 70 (dd, 1H)，4. 10 (S, 2H)，4. 05 化 1H)，3. 7-3. 95 (m, 4H)。MS(ES+) : 401 (M+1)。
[0440]實施例197.
[04川將實施例194(63mg，153ymol),二甲胺（3mL，40%的水溶液）、和氯化錠（IOOmg) 合并在N，N-二甲基甲酯胺中并在密封管中在環境溫度下攬拌5天。將溶液濃縮在0. 6g二 氧化娃上并應用于二氧化娃床。進行中壓液相層析，采用5-10%甲醇：二氯甲燒的梯度洗 脫，得到 60 毫克的澄色固體。NMR化-DMS0) : 11. 80 (S，1H)，9. 20 化 1H)，8. 45 (S，1H)，7. 95 ( d, 1H), 7. 55 (d, 1H), 7. 40 (dd, 1H), 7. 2-7. 28 (m, 2H), 6. 93 (d, 1H), 4. 90 (s, 2H), 4. 82 (s, 2H), 4. 05 (S, 2H)，3. 0 (S, 3H)，2. 83 (S, 3H)。MS巧S+) :m/e似4 (M+Na)。
[044引實施例198.
[0443]將環氧化物（42mg, 0.Ilmmol)、二甲胺（3mL，40%水溶液）、和氯化錠（IOOmg)合并 在IOmLN，N-二甲基甲酯胺中并在密封管中攬拌16小時。將混合物濃縮在700mg二氧化 娃上并應用于二氧化娃床。進行中壓液相層析，采用15-25%甲醇：二氯甲燒的梯度洗脫， 得到約Smg的期望產物。NMR化-DMS0) :12. 1ArS, 1H)，9. 55 化 1H)，8. 45-8. 52 (m, 2H)，7. 72 化 1H)，7. 65 (dd, 1H)，7. 35-7. 5 (m, 2H)，7. 15 化 1H)，5. 75 (S, 2H)，5. 18 (S, 2田，4. 15-4. 3 5 (m, 4H)，2. 70 (m, 1H)，2. 55 (S, 6H)，2. 50 (m, 1H)。MS巧S+) :m/e428 (M+1)。
[0444] 實施例1".
[0445] 運個化合物通過與實施例198相同的方法使用嗎嘟制備：MS(ES+) :m/e 470(M+1)。
[044引應用
[0447] 本發明的化合物可用作，特別是，治療劑。具體地，化合物可用于激酶抑制，諸如例 女曰trk、VEGFR、PDGFR、PKC、MLK、DLK、Tie-2、化T-3、和CDK1-6。本發明的不同化合物表現 出優于本領域中公開的那些化合物的提高的藥學性質和改善的在哺乳動物中的藥代動力 學性質。本發明的化合物表現出優于本領域中公開的那些化合物的提高的藥學性質，包括 增加的MLK和DLK雙重抑制活性、或增加的VEGFR和Tie-2雙重抑制活性、W及改善的在哺 乳動物中的藥代動力學性質。
[0448] 在一個實施方案中，本發明提供治療或預防如本文公開的那些疾病和病癥的方 法，其包括對需要運種治療或預防的主體給藥治療有效量的本發明的化合物。
[0449] 在另外的實施方案中，本發明提供抑制trk激酶活性的方法，包括提供足夠產生 有效抑制的量的本發明的化合物。具體地，trk的抑制意味著在例如前列腺疾病如前列腺 癌和良性前列腺增生、W及炎癥如神經病學炎癥和慢性關節炎炎癥的治療中的應用。在優 選實施方案著，trk激酶受體為trkA。
[0450] 大多數癌癥對于血管形成具有無限制的需要，血管形成過程是形成新血管的過 程。最有力的血管生成細胞因子為血管內皮生長因子（VEGF)，對于VEGF/VEGF受體（VEGFR) 括抗劑的開發已有實質性的研究。受體酪氨酸激酶（RTK)抑制劑可W在晚期預治療的乳腺 癌和結腸癌和卡波西肉瘤的患者中有廣譜抗癌活性。可能是運些藥物可在早期（輔助劑） 和晚期癌癥的治療中起作用。血管形成對于實體瘤的進行性生長和存活的重要性是公知 的。越來越多的數據顯示，血管形成也參與血液惡性腫瘤的病理生理學中。最近，作者報 導了在患有急性骨細胞性白血病（AML)的患者的骨髓中增加的血管形成和在誘導化療之 后患者實現完全緩解（CR)時骨髓微血管密度的正常化。腫瘤的血管形成取決于特異性遞 質的表達，所述遞質引發產生新微血管形成的動作的級聯。運其中，VEGF(血管內皮生長因 子）、FGF(成纖維細胞生長因子）在實體瘤中的新血管形成的誘導中起到關鍵作用。運些 細胞因子在體內刺激內皮細胞的遷移和增殖并且誘導血管形成。最近的數據顯示運些遞質 在血液惡性腫瘤中也有重要作用。分離出的AML胚細胞過度表達VEGF和VEGF受體2。因 此，VEGF/VEGFR-2通道可W促進白血病胚細胞W自泌和旁泌方式生長。因此，新血管形成 和血管生成性遞質/受體可能是用于抗血管生成和抗白血病治療策略的有前途的祀標。因 此，在其它實施方案中，本發明提供治療或預防其中VEGFR激酶活性有助于病理學狀況的 血管生成性病癥的方法，該方法包括提供本發明的化合物，給用量足夠導致血管生成性內 皮生長因子受體接觸到抑制有效量的化合物。VEGFR的抑制意味著在例如血管生成性病癥 如實體瘤癌癥、子宮內膜異位癥、黃斑變性、視網膜病、糖尿病性視網膜病、牛皮癖、成血管 細胞瘤、W及其它的眼部疾病和癌癥中的實用性。
[0451]FLT3,受體酪氨酸激酶（RTK)類別III的成員，除在造血干細胞、腦、胎盤和肝臟 表達之外，還W高比例在急性髓細胞性白血病（AML)和B-譜系急性淋己細胞性白血病 (ALL)細胞的表面上優先表達。化T3及其配體的相互作用已經表明不僅在正常的造血細 胞的、而且在白血病細胞的存活、增殖和分化中起重要作用。化T3基因的突變作為近膜 Uuxtamembrane,JM)域編碼序列的內部銜接重復（ITD)首先被報導，隨后作為激酶域內 D835的錯義突變被報導。口D-和D835-突變主要在AML中發現，并且它們的頻率分別為患 有AML的成人的約20和6%。因此，FLT3基因的突變迄今為止是被報導在AML中設及的最 頻繁的遺傳學變化。對于迄今為止公開的在充分記錄的患者的幾個大規模研究已經證明， ITD突變與白細胞增多和差的預后強烈相關。FLT3酪氨酸激酶的抑制劑化合物在治療白血 病中有應用。本發明提供用于治療W對化T3抑制有應答為特征的病癥的方法，該方法包括 提供足夠產生化T3抑制的量的本發明的化合物。
[0452] 血小板衍生生長因子（PDG巧為鑒定的第一多膚生長因子中的一種，其通過細胞 表面酪氨酸激酶受體（PDGF-R)傳遞信號W刺激不同的細胞功能，包括生長、增殖、和分化。 后來，已經鑒定了幾種相關基因，構成了配體的家族（主要是PDGFA和B)和它們的同源受 體（PDGF-Ra和0 )。迄今為止，PDGF表達已經在許多不同的實體瘤（從成膠質細胞瘤到前 列腺癌）中有表現，在運些不同的腫瘤類型中，PDGF信號的生物學作用可W不同，從癌細胞 生長的自泌刺激到設及相鄰基質細胞的更精細的旁泌相互作用和甚至是血管形成。因此， 在另外的實施方案中，本發明提供治療或預防其中PDGFR活性有助于病理學狀況的方法， 該方法包括提供本發明的化合物，提供的量足夠產生血小板衍生生長因子受體接觸到抑制 有效量的化合物。PDGFR的抑制意味著在例如瘤形成；類風濕性關節炎；慢性關節炎；肺纖 維化；骨髓纖維化；傷口愈合異常；具有屯、血管端點的疾病如動脈粥樣硬化、再狹窄、血管 成形術后再狹窄；等等的不同形式中的應用。
[0453] 在另外的實施方案中，本發明提供治療或預防其中MLK活性有助于病理學狀況的 方法，所述病理學狀況如上述列舉的那些，其中該方法包括提供本發明的化合物