稠合吡咯并咔唑類化合物及其制備方法
【專利說明】稠合化略并巧畦類化合物及其制備方法
[0001] 本申請為國際申請PCT/US2004/043164于2006年8月16日進入中國國家階段、 申請號為200480041772. 4、發明名稱為"稠合化咯并巧挫類化合物及其制備方法"的分案申 請。
[0002] 相關申請的交叉引用
[0003] 本申請要求2003年12月23日提交的美國專利臨時申請60/532, 252的優先權， 其被全文并入本文作為參考。
技術領域
[0004] 本發明總地設及稠合的化咯并巧挫類化合物，包括包含該化咯并巧挫類化合物的 藥物組合物、診斷試劑盒、鑒定標準或試劑，W及將該化咯并巧挫類化合物用作治療劑的方 法。本發明還設及用于生產運些新化合物的中間體和方法。
【背景技術】
[0005] 在本公開中引用的公開都被全文并入本文作為參考。
[0006] 已經制備了具有生物學活性并在本領域中通常已知為"稠合的化咯并巧挫類化合 物"的多種合成有機小分子（參見美國專利5, 475, 110、5, 591，855、5, 594, 009、5, 616, 724 和6, 630, 500)。另外，美國專利5, 705, 511公開了具有多種功能性藥理學活性的稠合化咯 并巧挫化合物。稠合的化咯并巧挫類化合物被公開為用于多種用途，包括：單獨地或與神經 營養因子和/或嗎I噪并巧挫化合物組合增強神經元譜系的細胞的功能和/或存活；增強營 養因子誘導的活性；抑制蛋白激酶C( "PKC")活性；抑制trk酪氨酸激酶活性；抑制前列腺 癌細胞系增殖；抑制設及炎癥過程的細胞通道；和增強處于死亡危險中的神經元細胞的存 活。然而，仍需要具有有利性質的新的化咯并巧挫衍生物。本發明設及運些，W及其它重要 的目標。
【發明內容】
[0007] 在一個方面，本發明設及下式I的稠合的化咯并巧挫化合物：
[0008]
[0009] 及其立體異構體、立體異構體的混合物、或其可藥用鹽形式，其中構成單元在下文 中定義。
[0010] 本發明的稠合化咯并巧挫類化合物可用于多種用途，包括：用于抑制血管生成； 作為抗腫瘤劑；單獨地或與神經營養因子和/或嗎I噪并巧挫類組合用于增強神經元譜系的 細胞的功能和/或存活；用于增強營養因子誘導的活性；抑制激酶活性，如trk酪氨酸激酶 ("trk")、血管內皮生長因子受體（"VEGFR")激酶，優選VEGFRl和VEGFR2、混合譜系激酶 ("MLK")、帶有雙亮氨酸拉鏈的激酶（"DLK")、血小板衍生生長因子受體激酶（叩DGFR")、 蛋白激酶C(叩KC" )、Tie-2或CDK-I、-2、-3、-4、-5、-6;用于抑制NGF-刺激的trk憐酸 化作用；用于抑制前列腺癌細胞系的增殖；用于抑制設及炎癥過程的細胞通道；和用于提 高處于死亡危險下的神經元細胞的存活。另外，稠合的化咯并巧挫類化合物可用于抑制近 膜域中的包含c-met、c-kit、和突變的Flt-3的內部銜接重復。由于運些不同的活性，本文 公開的化合物被發現在多種環境中有應用，包括在研究和治療環境中有應用。
[0011] 在其它實施方案中，本發明的化合物可用于治療或預防血管生成和血管生成性疾 病，如實體瘤癌癥、子宮內膜異位癥、視網膜病、糖尿病性視網膜病、牛皮癖、成血管細胞瘤、 眼的疾病或黃斑變性。在另一個實施方案中，本發明的化合物可用于治療或預防瘤形成、類 風濕性關節炎、慢性關節炎、肺纖維化、骨髓纖維化、傷口愈合異常、動脈粥樣硬化、或再狹 窄。在另外的實施方案中，本發明的化合物可用于治療或預防神經變性疾病和病癥，如阿爾 茨海默氏病、肌萎縮性側索硬化、帕金森氏病、中風、缺血、亨廷頓舞蹈病、AIDS癡呆、癒痛、 多發性硬化、周圍神經病、化療誘導的周圍神經病、AIDS相關性周圍神經病、腦或脊索損傷。 在另外的實施方案中，本發明的化合物可用于治療或預防前列腺病癥如前列腺癌或良性前 列腺增生。在另外的其它實施方案中，本發明的化合物可用于治療或預防多發性骨髓瘤和 白血病，其包括但不限于急性髓細胞性白血病、慢性髓細胞性白血病、急性淋己細胞性白血 病、和慢性淋己細胞性白血病。
[0012] 在另外的方面，本發明設及藥物組合物，其包括一種或多種可藥用賦形劑和治療 有效量的本發明的化合物。
[001引詳細說明
[0014] 因此，在第一個實施方案中，本發明提供式I的新的化合物：
[0015]
[001引其中：
[0017] 環A連同其連接的碳原子一起選自：
[0018] (a)其中1到3個碳原子可被氮原子代替的亞苯基環；和
[0019] (b)其中I到2個碳原子可被氮原子代替的5-元芳香環；
[0020] A郝A2獨立地選自H、H;和其中A郝A2-起形成選自=0的部分的基團；
[002。 B郝B2獨立地選自H、H;和其中B郝B2-起形成選自=0的部分的基團；
[002引條件是A嘴A2、或B郝B2中的至少一對形成=0;
[0023]Ri為H或任選被取代的烷基，其中所述任選的取代基為一到=個R1°基團；
[0024]R2選自H、C( = 0)R23、C( = 0)獻。護\S02R2\C02R2\任選被取代的烷基、任選被取 代的締基、任選被取代的烘基、任選被取代的環烷基、和任選被取代的雜環烷基，其中所述 任選的取代基為一到=個RiD基團；
[002引滬選自任選被取代的烷基、任選被取代的芳基、OR2\NRZerM、畑2)pNRZerM、和0(CH2)pNR2ER2d，其中所述任選的取代基為一到；個Ri堪團.
[0026]R2b選自H和任選被取代的烷基，其中所述任選的取代基為一到S個Rin基團；
[0027] 滬和RM各自獨立地選自H和任選被取代的烷基、或者連同它們連接的氮一起形 成任選被取代的雜環烷基，其中所述任選的取代基為一到=個RiD基團；
[002引 R3、R4、R5、和R6中的至少一個選自0R14;c(二0)r22;ch二NR26;NR"C( = 0)R2°; NRii"= 0)0R1s;0C( = 0)R2°;0C( = 0)NR11R2°;0-(亞烷基）-R24;Z1-(亞烷基）-R23,其中Zi選自C02、02C、C( = 0)、NR1i、NR11c( = 0)、和NRii" = 0)0 ;和（亞烷基）-Z2-(亞烷基）-r23， 其中z2選自0、s(0)y、C( = 0)NR1i、NRUC( = 0)、NR11c( = 0)NR1\ 0C( = 0)NR1i、NR11c(= 0)0;
[0029] 其中所述亞烷基任選被一到=個Rin基團取代；
[0030] 其它的R3、R4、R5、或R6部分可獨立地選自H、R1°、任選被取代的烷基、任選被取代的 締基、和任選被取代的烘基，其中所述任選的取代基為一到=個RiD基團；
[0031] Q選自任選被取代的Cl2亞烷基，其中所述任選的取代基為一到=個R1°基團；
[0032]Rin選自烷基、環烷基、螺環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷氧基、F、C1、化、 I、CN、CFs、NR27Ar2?、n〇2、0R25、OCF3、= 0、= NR25、= N-0R25、= N-N (R25)2、OC ( = 0) R25、OC (= 0)饑取11、〇-51巧16)4、〇-四氨化喃基、氧丙環（6地如61160義1(16)、順16(：( = 0化25、順16(：〇2尺25、 NRie" = 0)NR27Ar2?、NHC(=畑)畑2、NR16s(0)2R25、S(0)yR25、C02R25、C( = 0)NR27Ar2?、c(= 0)r25、CH2OR25、（CH2)p〇R25、CH = NNR27Ar2?、CH = N0R25、CH = NR25、CH = NN肥H(N =畑)畑2、 S( = 〇)2NR27Ar27B、P( =0) (〇r25)2、〇r13,和單糖，其中單糖的每個徑基獨立地為未被取代的或 被H、烷基、烷基幾基氧基、或烷氧基代替；
[0033]Rii選自H和任選被取代的烷基，其中所述任選的取代基為一到S個Rin基團；
[0034]R12選自任選被取代的烷基、任選被取代的芳基、和任選被取代的雜芳基，其中所述 任選的取代基為一到=個RiD基團；
[0035] R"為從氨基酸的簇基除去徑基部分之后的氨基酸殘基；
[0036]RM為任選被取代的雜芳基，其中所述任選的取代基為一到S個R1堪團；
[0037]Ris為任選被取代的烷基，其中所述任選的取代基為一到S個R1°基團；
[003引 Rie為H或烷基；
[0039]R"選自任選被取代的烷基、任選被取代的芳基、任選被取代的雜芳基、任選被取代 的環烷基、和任選被取代的雜環烷基，其中所述任選的取代基為一到=個RiD基團；
[0040] Ris選自H、任選被取代的烷基、任選被取代的芳基、任選被取代的雜芳基、任選被 取代的環烷基、和任選被取代的雜環烷基，其中所述任選的取代基為一到=個Ri°基團；
[0041] r19選自任選被取代的環烷基、任選被取代的雜環烷基、和任選被取代的雜芳基，其 中所述任選的取代基為一到=個RiD基團；
[0042] R2°選自任選被取代的芳基、任選被取代的雜芳基、任選被取代的環烷基、和任選被 取代的雜環烷基，其中所述任選的取代基為一到=個RiD基團；
[0043] R2I選自H、任選被取代的烷基、任選被取代的締基、任選被取代的烘基、任選被取 代的芳基、任選被取代的芳基烷基、任選被取代的雜芳基、任選被取代的環烷基、和任選被 取代的雜環烷基，其中所述任選的取代基為一到=個RiD基團；
[0044] R22選自任選被取代的芳基、和任選被取代的雜芳基，其中所述任選的取代基為一 到S個Rin基團；
[0045] R23選自任選被取代的締基、任選被取代的烘基、任選被取代的芳基、任選被取代的 雜芳基、任選被取代的環烷基、任選被取代的雜環烷基、0R21、0(CH2)p〇R21、（CH2)p〇R2\SRis、 SOR"、SOzRis、CN、N(r2°)2、CH0H(CH2)pN巧。)2、C( = 0)N巧 18)2、NRiS" = 0)r1s、NRis" = 0) N巧IS)2、C( =NRis)ORis、C巧12)二NORis、NH0R21、NRiSc(二NRis)N巧IS)2、nhcn、c〇NR1s〇r1s、COzRis、 0C0R"、0C( = 0)N(r1s)2、NR1Sc( = 0)0R"、和C( = 0)Ris，其中所述任選的取代基為一到S個 RiD基團；
[0046] RM選自任選被取代的締基、任選被取代的芳基、任選被取代的雜芳基、任選被取 代的環烷基、任選被取代的雜環烷基、CN、0R2\ 0(CH2)p〇R2i、（CH2)p〇R2i、SR19、S0R"、SOzRis、 N巧is)2、cH〇H(CH2)pN巧ii)2、nrisc( =o)ris、nrisc( =o)N巧is)2、c( =nris)〇ris、nhor2i、 NRis" =NR1s)N(r1s)2、NHCN、C( = 0)N〇〇2、c( = 0)NR27Ar2?、c( = 〇)nr11r2s、C( = 0) nris〇ris、c( =o)nriin巧ii)2、c( =o)nrii(亞烷基）nr2?r2?、c〇2ris、〇cor"、oc( =o)n(ris)2、 NRis" = 0)0R"、C( = 0)NR11r1嘴C( = 0)r1s，其中所述任選的取代基為一到S個Ri堪團；
[0047] R25為H、烷基、芳基、雜芳基、環烷基、或雜環烷基；
[0048] R26選自任選被取代的環烷基和任選被取代的雜環烷基，其中所述任選的取代基為 一到S個Rin基團；
[0049] R?和R"B各自獨立地選自H和烷基，或者連同它們連接的氮一起形成任選被取代 的雜環烷基，其中所述任選的取代基選自烷基、芳基和雜芳基；
[0050] R2s為任選被取代的芳基烷基，其中所述任選的取代基為一到S個R1°基團；
[0051] P獨立地選自1、2、3、和4 ;
[0052] y獨立地選自0、1和2 ;和
[0053] 及其立體異構體或可藥用鹽形式。
[0054] 在另一個實施方案中，本文中定義的式I的化合物不包括PCT公開WO98/07433 中公開的任何化合物。具體地，當A\A2為=0巧1、B2獨立地為H或0H，或B1、B2組合形成 =0;環A和B各自為亞苯基；Q為CH-R3;和R2或Ra中的一個為H，其它為任選被取代的下 式
[00 巧]
[005引其中W為任選被取代的Cl烷基、或NR27Ar27B;則R3、R4、r5、和r6中的任一個不能包 括ORM或0-(亞烷基）-R24。
[0057] 本發明的其它方面包括本文中定義的式I的化合物，其中環A為亞苯基；或包含一 個氮原子的5元芳香環，優選亞化挫基、更優選
[0058]
[0059] 另外的方面包括其中Ri為H或任選被取代的烷基的那些化合物。另一個方面包括 其中R2為H、C( = 0)R2a、C( = 0)NR2ER2d、S〇2R2b、C〇2R2\任選被取代的烷基、任選被取代的締 基、任選被取代的烘基、或任選被取代的環烷基，優選為H、任選被取代的烷基、任選被取代 的締基、任選被取代的烘基、或任選被取代的環烷基，更優選地，R2為H或任選被取代的烷基 的化合物。另外的方面包括其中基團A\A2為H、H;和B1、B2-起形成=0的那些化合物。 在又一個方面，本發明包括其中Q選自任選被取代的Cl2亞烷基，或優選Q為CH2或CH2邸2 的化合物。另外的方面包括其中RM為苯并臟挫、苯并嚷挫、喀晚、化嗦或S嗦；R22為5元雜 芳基；R2"為雜環烷基或雜芳基；R23為雜芳基或雜環烷基；R24為雜芳基；和R26為雜環烷基的 那些化合物。本發明另外的方面包括上述優選的取代基的任何組合，諸如例如，具有基團Ri 和R2;或R嘴Q;或R1、r2;或Q;等的優選部分的式I的化合物。
[0060] 在本發明的另一個實施方案中，包括式II的化合物：
[0061]
[0062] 在一個方面，包括其中環A為亞苯基或亞化挫基，優選下式
[0063]
[0064] 的式II的化合物。另一個方面包括其中Ri為H或任選被取代的烷基的那些化合 物。另外的方面包括其中R2為H、C( = 0)R2a、c( = 0)NR2ER2d、S02R2\C02R2\任選被取代的 烷基、任選被取代的締基、任選被取代的烘基、或任選被取代的環烷基，優選R2為H、任選被 取代的烷基、任選被取代的締基、任選被取代的烘基、或任選被取代的環烷基，和更優選地， R2為H或任選被取代的烷基的化合物。另外的方面包括其中Q選自任選被取代的C12亞燒 基，或優選Q為邸2或CH2邸2的化合物。本發明另外的方面包括上述優選的取代基的任何 組合，諸如例如，具有基團Ri和R2;或R1和Q;或R1、r2;或Q;等的優選部分的式II的化合 物。
[0065] 在本發明的又一個實施方案中，包括具有式III所示結構的化合物：
[0066]
[0067] 其中優選環A為亞苯基或亞化咯基，優選為下式
[0068]
[0069] 和Ri為H或任選被取代的烷基；
[0070] W及本發明包括式IV:
[0071]
[0072] 和式V:
[0073]
[0074] 和式VI:
[00 巧]
[0076] 在本發明的某些方面，包括式III-VI的化合物，其中R2為H、C( =0)R2a、C( =0) NR2ER2d、s〇2R2\c〇2R2\任選被取代的烷基、任選被取代的締基、任選被取代的烘基、或任選被 取代的環烷基，優選為H、任選被取代的烷基、任選被取代的締基、任選被取代的烘基、或任 選被取代的環烷基，和更優選R2為H或任選被取代的烷基。其它方面包括其中Q選自任選 被取代的Cl2亞烷基，或優選Q為CH2或CH2邸2的那些化合物。本發明另外的方面包括對于 每個式III-VI的上述優選的取代基的任何組合。
[0077]W下段落表示本發明另外的方面，關于式I-VI的化合物的R3、R4、R5、和R6中的至 少一個和在此W前描述的它們各自的優選實施方案。
[007引1.ORM;特別是其中RM為任選被取代的苯并纏挫、任選被取代的苯并嚷挫、任選被 取代的喀晚、任選被取代的贓嗦、或任選被取代的=嗦的那些。
[0079] 2.C( = 0)R22;特別是其中R22為任選被取代的5元雜芳基的那些。
[0080] 3.CH=NR26;特別是其中R26為任選被取代的雜環烷基的那些。
[008。 4.NRii" = 0)R2°;特別是其中R2°為任選被取代的雜芳基的那些。
[0082] 5.NRii" = 0)ORis。
[008引 6. 0C( = 0)R2°;特別是其中R2°為任選被取代的雜環烷基的那些。
[0084] 7. 0C( = 0)NR11r2°;特別是其中r2°為任選被取代的環烷基或任選被取代的雜環燒 基的那些。
[00財8. 0-(亞烷基）-R24;特別是其中R24為任選被取代的雜環烷基的那些。
[0086] 9.21-(亞烷基）-尺23，其中21選自(：〇2、〇2(：、(：（ =0)、^11、^11(：( =0)、和^11(：(= 0)0;特別是其中Zi為C( = 0)或NR11的那些。
[0087] 10.(亞烷基）-Z2-(亞烷基）-R23,其中Z2選自 0、S做y、C( = 0)NR1i、NR11C( = 0)、 NRii" = 0)NRii、0C( = 0)NR1i、NR11c( = 0)0 ;特別是其中Z2為 0、C( = 0)NRi\或NRii"= 0)的那些。
[0088] 可將前述段落組合，W進一步定義式I-VI的化合物的另外的優選實施方案。例 如，對于1?3、1?4、1?5或1?6的一個運種組合包括〇1?14;" = 〇化22成311" = 0化2°;順11" = 0) or15;〇c( =o)r2°;或 〇c( =o)nriir2°。
[0089] 另一個運種組合包括 0R14;C( = 0)R22;和NRii" = 0)0R15。
[0090] 第S個運種組合包括ORM，其中RM為苯并If挫、苯并嚷挫、喀晚、化嗦或S嗦； C( = 0)R22,其中r22為 5 元雜芳基；NR"C( = 0)r2°，其中r2°為雜芳基；NR"C( = 0) 0R15;0C(= 0)R2°，其中R2°為雜環烷基；或0C( = 0)NR11R2°，其中R2°為環烷基，其中RM、R22、和R2°各自 如上所述任選被取代。
[0091] 用于本文中的W下術語和表達具有所示含義。
[0092] 在本文中描述和要求保護的式中，當任何符號在具體的式或取代基中出現不止一 次時，其在每種情況中的意義與其它意義無關。
[0093] 如本文中使用的，術語"約"是指在給定值的±10%范圍內的值。例如，短語 "50mg"包括 50 的 ± 10 %，或為 45 到 55mg。
[0094] 如本文中使用的，"x-y"或"X到y"或"X直到y"的數值范圍包括整數x、y和其之 間的整數。例如，短語"1-6"或"1到6"或"1直到6"意在包括整數1、2、3、4、5、和6。優 選的實施方案包括該范圍內的每個單個整數W及整數的任何再組合。例如，對于"1-6"優 選的整數可包括 1、2、3、4、5、6、1-2、1-3、1-4、1-5、2-3、2-4、2-5、2-6、等等。
[0095] 如本文中使用的，"穩定化合物"或"穩定結構"是指足夠強健W能夠經受從反應混 合物分離為有用的純度，并且優選能夠配制為有效的治療劑的化合物。本發明只設及穩定 化合物。
[009引如本文中使用的，術語"烷基"是指具有1到8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，如 甲基、乙基、丙基、異丙基、了基、異了基、仲了基、叔了基、戊基、異戊基、新戊基、1-乙基丙 基、3-甲基戊基、2, 2-二甲基下基、2, 3-二甲基下基、己基、辛基、等。包含烷基的基團如燒 氧基、烷氧基幾基、和烷基氨基幾基的烷基部分具有與如上定義的烷基相同的含義。低級燒 基，其為優選的，為包含1到4個碳的如上定義的烷基。名稱如"C1-C4烷基"是指包含1到 4個碳原子的烷基。
[0097] 如本文中使用的，術語"締基"是指具有至少一個碳-碳雙鍵并具有2到8個碳原 子的直鏈或支鏈控鏈。名稱"Cz-Cs締基"是指包含2到8個碳原子的締基。締基的例子包 括乙締基、丙締基、異丙締基、2, 4-戊二締基、等等。
[009引如本文中使用的，術語"烘基"是指具有至少一個碳-碳S鍵并具有2到8個碳原 子的直鏈或支鏈控鏈。名稱"Cz-Cs烘基"是指包含2到8個碳原子的烘基。其例子包括乙 烘基、丙烘基、異丙烘基、3, 5-己^.烘基、等等。
[009引如本文中使用的，術語"亞烷基"是指含1到8個碳原子的支鏈或直鏈控，其通過 除去兩個氨原子形成。名稱如"C1-C4亞烷基"是指包含1到4個碳原子的亞烷基。其例子 包括亞甲基（-邸2-)、亞丙基（CH3CH2CH= )、1，2-乙二基（-邸2邸2-)、等等。
[0100] 如本文中使用的，術語"亞苯基"是指除去另外的氨原子的苯基，即具有下式的部 分：
[0101]
[0102] 如本文中使用的，術語"環烷基"是指含3到10個碳原子的飽和或部分飽和的單 或雙環烷基環系統。名稱如"Cs-C,環烷基"是指含5到7個環碳原子的環烷基。優選的環 烷基包括含5或6個環碳原子的那些。環烷基的例子包括環丙基、環下基、環戊基、環己基、 環己締基、環庚基、環辛基、等等。
[0103] 如本文中使用的，術語"螺環烷基"是指通過環烷基和碳鏈或碳環部分共有的碳原 子結合于碳鏈或碳環部分的環烷基。例如，其中R基團為包含5個碳原子的螺環烷基的被 R基團取代的Cs烷基是指：
[0104]
[0105] 如本文中使用的，術語"芳基"是指含6到12個環碳原子的