一種沙坦類藥物及其衍生物的超微粉體及其制備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及醫藥技術領域，特別是一種沙坦類藥物及其衍生物的超微粉體及其制備方法。
【背景技術】
[0002]血管緊張素II (ang1tensin II，Ang II )是腎素-血管緊張素系統(rennin-ang1tensin system, RAS)的主要活性介質，在導致高血壓和革巴器官損傷中產生重要的作用。十余年來，隨著一系列大型臨床試驗的展開，Ang II受體拮抗劑(ang1tensin II receptor blocker, ARB)已經確立了其作為抗高血壓一線藥物的地位。ARB不僅是一類新的抗高血壓藥物，而且通過其抑制局部RAS的作用，在靶器官保護方面已得到廣泛應用，其還具有長效、高效、低毒等特點。目前臨床上常用的ARB有纈沙坦(Valsartan)、厄貝沙坦(Irbesartan)、氯沙坦(Losartan)和坎地沙坦酯(CandesartanCilexetil)。坎地沙坦酯是口服給藥的前藥，服用后迅速地轉化為它的活性代謝物坎地沙坦，該代謝物在胃腸道中吸收。
[0003]ARB類藥物大多溶解度較差，如:纈沙坦的水溶解度為2.34e 02mg/ml、厄貝沙坦的水溶解度為8.84e °3mg/ml、坎地沙坦的水溶解度為7.71e °3mg/ml，這嚴重影響了藥物的體內吸收和生物利用度，如:厄貝沙坦、纈沙坦和坎地沙坦酯的口服絕對生物利用度分別為60-80%、23%和15%，因此提高其溶解性能，可以改善其生物利用度，減少用量進而減小副作用。
[0004]超細粉體(superfine powder)又稱超微粉體，通常包括微米級(1?30 μ m)、亞微米級(0.1?1 μ m)和納米級(1?100nm)。目前對于超微粉體尚無一個嚴格的定義，從幾納米至幾十微米的粉體統稱為超微粉體。對納米材料的定義可以廣義的理解為，在三維空間中至少有一維處于納米尺度范圍或由它們作為單元構成的材料。按照維數的概念可以分為①0維納米材料:材料尺寸在三維空間均為納米尺度1維納米材料:材料在空間中有二維為納米尺度?’③2維納米材料:材料在空間中有一維為納米尺度；@ 3維納米材料:在三維空間中含有上述納米材料的塊狀。常用的制備超微粉體材料方法有低溫氣流粉碎、球磨、高壓均質等機械破碎法，以及溶劑擴散、溶劑蒸發、超臨界流體技術、溶劑沉積、冷凍干燥、噴霧干燥等物理化學方法。趙改青等在2006年6月在《噴霧干燥技術在制備超微及納米粉體中的應用及展望》中報道，機械破碎法的理論基礎是基于在給定的應力條件下，造成顆粒的斷裂、破碎以及顆粒間的碰撞等，產生0維粒子的超微粉體(三維空間尺寸)；而采用噴霧干燥技術等物理化學方法可制備出質量均一、重復性良好的球形粉料，其產生的超微粉體也屬于0維粒子。綜上所述，目前已公開的制備方法所獲得的超微粉體多為0維粒子。
[0005]中國專利CN102920654A中采用反溶媒沉淀法和/或高壓勻質法和/或酸堿中和法結合噴霧干燥技術制備得到纈沙坦的干燥納米混懸劑，有效的提高了纈沙坦的生物利用度。
[0006]中國專利CN102309456A中結合液相沉淀法和噴霧干燥技術，制備出無定形和結晶型厄貝沙坦納微復合粉體。
[0007]中國專利CN102133192A中采用攪拌乳化和高壓乳勻相結合的方法，將坎地沙坦酯包載于固體脂質納米粒中制得坎地沙坦酯固體脂質納米粒制劑，提高了坎地沙坦酯的溶解性，提高了藥物的生物利用度，實際上該方法制備的是藥物制劑粒子。
[0008]目前常用的超微粉體制備方法包括介質研磨、高壓均質等機械破碎法，以及超臨界流體技術、反溶劑(藥物不溶的溶劑)重結晶、溶劑擴散、溶劑蒸發、噴霧干燥等物理化學方法。
[0009]介質研磨法是目前超微粉體制備中應用最為廣泛的技術，具有裝置及制備過程簡單的特點；但單批次生產周期長，生產效率不高，而且在研磨過程中粒子碰撞以及機械運動釋放大量熱量，容易造成低熔點藥物的變質；同時介質材料在研磨過程中的溶蝕、脫落產生機械雜質，可能造成對藥物無法去除的污染。
[0010]高壓勻質法雖然具有工藝重現性穩定、易于放大等特點，但設備復雜，只有較少藥物適用該設備進行超微粉化的制備；該方法同樣存在因設備零件的溶蝕、脫落造成對藥物的污染問題；同時均質閥體和均質閥等部件高頻率的磨損、能耗高等因素造成生產成本居高不下。
[0011]氣流粉碎法是通過氣流粉碎機使物料粉碎，不需要介質，不易產生污染，生產能力大；但是這種方法適用于具有一定硬度的藥物，且在高速氣流粉碎過程中的細微變化即容易造成局部紊亂，產生大顆粒，工藝穩定性差。
[0012]超臨界流體技術，即利用超臨界流體的特點，實現氣相或液相重結晶，使物質顆粒微細化，顆粒大小分布均勻。此技術開辟了制備超微粉體的新途徑，特別適合制備某些具有熱敏性、氧化性、生物活性物質的超微粉體。但是由于超臨界技術對設備的要求較高且超臨界流體狀態受溫度、壓力影響極大，狀態難以保持，相關應用設備的研究仍有待進一步加強。
[0013]反溶劑重結晶、溶劑擴散、溶劑蒸發、反應沉淀等方法，由于晶體生長的不可控性，造成產品尺寸差異大，且一般都伴有高速攪拌或高速離心或高壓均質，而噴霧干燥和冷凍干燥則是作為干燥方式收集干顆粒通常需與其他方法聯用；以上這些方法工業化生產設備不易配置，操作危險系數大，成本高。
[0014]上述超微粉體制備方法的各種缺陷，是導致至今未有沙坦類藥物及其衍生物以超微粉形態上市的主要因素。
【發明內容】
[0015]針對現有技術上的不足，本發明提供了一種沙坦類藥物及其衍生物超微粉體及其制備方法，具體制備方法為:在一種含有沙坦類藥物及其衍生物的溫度為_30°C?100°C的均相溶液中，通過施加超聲波頻率為10kHz?500kHz，功率為lmW?5000W，聲強為0.lmff/cm2?500W/cm2的超聲波，快速獲得沙坦類藥物及其衍生物晶體，再經過固體收集、洗滌、干燥等常規操作，直接獲得沙坦類藥物及其衍生物超微粉體。
[0016]本發明中均相溶液所用的溶劑通常包括甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、丙二醇、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、四氫呋喃、乙腈、乙醚、石油醚、叔丁基甲醚、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、三氯甲烷、二甲亞砜(DMSO)、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸、醋酐、苯在內的低級醇6)、低級酮(C3 12)、低級醚(C2 12)、低級酸(Q 6)、低級酯(低級醇和低級酸的酯化產物)、芳香烴、烷烴、鹵代烷和水等單一溶劑，或兩種及兩種以上溶劑的組合。均相溶液中，沙坦類藥物及其衍生物與溶劑的重量體積比(w/v，g/mL)為:1:1 ?1:300。
[0017]本發明提供的沙坦類藥物及其衍生物超微粉體制備方法，可以在均相溶液中加入晶種，可以加入適當的穩定劑，可以加入適當的能與溶劑相溶但對藥物沒有溶解性能或溶解性能很小的溶劑(即反溶劑)，可以施加攪拌方式。
[0018]本發明提供的沙坦類藥物及其衍生物超微粉體制備方法，可在均相溶液中加入穩定劑的量為0?5% (相對體系溶液的重量體積百分比)，所述穩定劑包括但不僅限于甲基纖維素、乙基纖維素、甘油、蓖麻油、大豆油、中鏈甘油三酯、聚甘油單油酸酯、環糊精類、聚維酮以及表面活性劑如吐溫、司盤、賣澤、卞澤、季銨鹽、泊洛沙姆、油酸甘油酯、十二烷基硫酸鈉、聚乙二醇、卵磷脂、硬脂酸、聚乙二醇辛基苯基醚等。
[0019]上述方法制備的沙坦類藥物及其衍生物超微粉體，從統計學角度計，50%及以上的粒子具有以下特征:在空間上有二維尺度小于30 μ m,或者有一維尺度小于30 μ m,最大維度尺寸與最小維度尺寸之比不小于2:1/3:1/4:1/5:1/6:1/7:1/8:1/9:1/10:1。
[0020]本發明中，沙坦類藥物及其衍生物包括但不限于纈沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦和坎地沙坦，及其具有生理活性的異構體、藥學可接受的鹽和共結晶。其藥學可接受的鹽包括但不限于鉀鹽、鈉鹽、鎂鹽、鈣鹽、銨鹽、酸式鹽、酯類。
[0021]特別的，本發明所述沙坦類藥物及其衍生物是厄貝沙坦時，其超微粉體的一維或二維尺寸不大于 4 μ m/3 μ m/2 μ m/Ι μ m/900nm/800nm/700nm/600nm/500nm。
[0022]本發明涉及的沙坦類藥物及其衍生物可用于制備各種藥物組合物，以制造臨床上常用的藥物劑型如口服固體制劑、混懸劑等，還可用于制成其他劑型如含片、貼劑、乳劑等。
[0023]本發明的沙坦類藥物及其衍生物超微粉體，在適宜介質中(15?25°C ) 5min內的溶解量是非超微粉體原料溶解量的110%及以上。適宜介質可以是含有0?5%的表面活性劑如十二烷基硫酸鈉、吐溫、聚乙二醇、泊洛沙姆等的水溶液，可以是PH值1?10的緩沖鹽溶液。
[0024]本發明制備的藥物超微粉體不同于其它納米制劑，如納米乳、固體脂質納米粒、納米膠束和聚合物納米粒；超微粉體不含基質材料，僅由藥物組成，或只含有少量穩定劑，具有載藥量高、易實現更高的生物利用度、穩定性和安全性，應用更為廣泛。
[0025]本發明涉及的沙坦類藥物及其衍生物超微粉體制備方法，工藝路線簡單，工藝條件溫和，可利用單個或多個設備組合，進行連續化生產，能便捷的與藥物工業化生產的工藝流程實現無縫銜接；粉體形貌穩定:設定不同工藝參數，即可獲得不同尺寸的穩定的均一粉體，生產工藝平行性好，所得產物均一性好、質量穩定。本發明的技術可成為制造各種化學藥物及生化藥物超微粉體新型制劑的技術平臺。
【附圖說明】
[0026]圖1為實施例5的超微粉體2 μ m電鏡圖；
[0027]圖2為實施例19的超微粉體的1 μ m電鏡圖；
[0028]圖3為實施例19的超微粉體2 μ m電鏡圖；
[0029]圖4為實施例19的超微粉體50 μ m電鏡圖；
[0030]圖5為厄貝沙坦原料和實施例19超微粉體的溶解速率對比圖。
【具體實施方式】<