碳原子鍵合，且其全部為未取代的或如明確說明取代的。 W35] 面素為氣（F)、氯（C1)、漠度r)或艦（I)。
[0036] 在作為本發明主題的式I化合物中，可提及呈其任意立體異構形式或任意比例的 立體異構形式的混合物形式的式I化合物，或其藥用鹽，其中
[0037] V為-(邸2)4-;
[0038]Y為共價鍵或苯基，
[0039] 其中苯基為未取代的或彼此獨立地被R15取代一次、兩次或Ξ次； W40]R1為異丙基； 柳41]R2為甲基；
[0042]R3為被-NHz取代的化t，或被-NH2取代的-(C-環烷基，
[0043] 其中Het選自化晚基、喀晚基、化嗦基、化嗦基、化挫基、咪挫基、嚷挫基、異嚷挫 基、嗯挫基、異嗯挫基、化咯基、巧喃基和嚷吩基，其全部經由環碳原子鍵合，且
[0044] 其中Het和-(C4-Cs)-環烷基可另外彼此獨立地被R15取代一次、兩次或Ξ次；且
[0045] R15 為氨、-(C1-C4)-烷基、-O-CF3、-畑2、-0Η、-CFs或面素。
[0046] 在作為本發明主題的式I化合物中，可提及呈其任意立體異構形式或任意比例的 立體異構形式的混合物形式的式I化合物，或其藥用鹽，其中
[0047] V為-畑2)4-;
[0048] Y為共價鍵或苯基； W例 R1為異丙基； 陽0加]R2為甲基；且 陽05UR3為被-畑2取代的化晚基、為被-NH2取代的環下基或為被-NH2取代的環戊基。
[0052] 在作為本發明主題的式I化合物中，可提及式la化合物或其藥用鹽
[0053]
[0054] 其中V、Y、R1、R2和R3具與上文所述相同的含義。 陽化5] 在一個實施方案中，V被限定為丙二基（propandi^)、下二基化utandiyl)或戊二 基（pentandi}d)，例如-(邸2)廣。
[0056] 在另一個實施方案中，Y被限定為共價鍵或苯基，其中苯基為未取代的或彼此獨立 地被R15取代一次、兩次或Ξ次。在另一個實施方案中，Y被限定為共價鍵或苯基。
[0057] 在另一個實施方案中，R1被限定為-(Ci-Ce)-烷基。在另一個實施方案中，R1被 限定為異丙基。
[0058] 在另一個實施方案中，R2被限定為甲基。 陽0別在另一個實施方案中，R3被限定為被-畑2取代的Het或被-NH2取代 的-(C4-Cs)-環烷基，其中Het選自化晚基、喀晚基、化嗦基、化嗦基、化挫基、咪挫基、嚷挫 基、異嚷挫基、嗯挫基、異嗯挫基、化咯基、巧喃基和嚷吩基，其都經由環碳原子鍵合，且其中 Het和-(C4-Cs)-環烷基可另外彼此獨立地被R15取代一次、兩次或Ξ次。在另一個實施方 案中，R3被限定為被-NH2取代的化晚基、被-NH2取代的環下基或被-NH2取代的環戊基。 W60] 在另一個實施方案中，R15被限定為甲基、乙基、-CF3或面素，例如甲基。
[0061] 在作為本發明主題的式（I)化合物中，可具體提及下列化合物：
[0062] (巧-3- (6-氨基-化晚-3-基）-2-巧-(巧S，12R) -9-異丙基-11-氧代-2, 7-二 氧雜-10-氮雜-二環[12. 2. 2]十八碳-1(17), 14(18), 15-二締-12-基）-脈基]-2-甲 基-丙酸， 1^0063]做-3- (3-氨基-環下基）-2- [3-(巧S, 12R) -9-異丙基-11-氧代-2, 7-二氧 雜-10-氮雜-二環[12. 2. 2]十八碳-1(17) ,14(18) ,15-Ξ締-12-基）-脈基]-2-甲 基-丙酸，
[0064] (S)-3-((lR，3時-3-氨基-環戊基）-2-巧-(巧S，12時-9-異丙基-11-氧 代-2, 7-二氧雜-l〇-氮雜-二環[12. 2. 2]十八碳-1 (17), 14 (18), 15-二締-12-基）-脈 基]-2-甲基-丙酸，和
[00化](巧-3-(6-氨基-R比晚-3-基）-2-[3-((3S,6R)-3-異丙基-5-氧代-1,8-二氧 雜-4-氮雜-環十二燒-6-基）-脈基]-2-甲基-丙酸。
[0066] 本發明的另一個主題為制備式I化合物的方法，所述方法概述于下文中且通過該 方法可得到式I化合物及其合成過程中出現的中間體。根據本發明，通式（I)化合物可通 過下列方法制備： W67] 方法a: W側使式νπ化合物
[0069]
[0070] 與式VIII化合物
[0071]
[0072] 并與光氣或光氣等價物如幾基二咪挫（CDI)或類似試劑在非質子性溶劑諸如 DMF、THF、邸2化或其它類似溶劑中，任選在堿諸如K2CO3、化2〇)3、立乙胺、二異丙基乙基胺 值ΙΡΕΑ)、化晚或其它堿中，在0°C至140°C溫度反應得到式XII化合物
[0073]
[0074] PG為合適的醋保護基團，且適當時將R3中的氮W合適的氨基保護基團進行保護。 [007引保護基團PG與式XII化合物的酸一起形成合適的醋，且例如為烷基，諸如甲基或 乙基，或芐基。
[0076] 適當時將R3中的氮W多種氨基保護基團進行保護，所述氨基保護基團例 女日T.W.GreeneandP.G.Μ.Wuts:ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,Third Edition,JohnWil巧andSons,化wYork, 1999, 518-525, 531-540 中提及的那些。所選的 氨基保護基團在堿性反應條件下是穩定的且可選自例如氨基甲酸醋基團，諸如叔下基氧基 幾基和芐基氧基幾基或對甲氧基芐基幾基；酷胺基團，諸如N-甲酯基或N-乙酷基；N-烷基 芳基，諸如N-芐基、N-1-(二苯基）甲基、Ν-Ξ苯甲基或（4-甲氧基苯基）二苯基甲基或Ν-Ρ;和Ν-橫酷基保護基團，諸如Ν-二烷基氨基憐酸醋基團和Ν-對甲苯橫酷基。在一個實 施方案中，所述保護基團為叔下基氧基幾基。
[0077] 可使用的其它簇基和氨基保護基團述于例如Τ.W.Greeneand P.G.Μ.Wilts:ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,ThirdEdition,JohnWileyand Sons,化wYork, 1999 中。
[0078] 隨后，將保護基團PG和適當時R3中的氮上存在的保護基團除去，得到式I化合 物。
[0079] 通過W下方式除去保護基團：例如在酸性或堿性條件下，或在極性質子性溶劑諸 如、水、醇和酸中或在合適的非質子性溶劑如CH2CI2X2H4CI2或提及的溶劑的混合物中氨解。 合適的酸的實例為肥1、Ξ氣乙酸、乙酸。合適的堿的實例為金屬氨氧化物諸如化0H，金屬 碳酸鹽諸如K2CO3或有機堿如贓晚或Ξ乙胺。氨解可在0-4己Η2氣氛下施用過渡金屬催化 劑例如鈕/炭進行。反應可在通常-40°C至20°C溫度進行。
[0080] 式VIII化合物可通過W下方式制備： 陽0川使式XI化合物
[0082]
[0083] 與LG-CH2-R3在堿存在下在極性非質子溶劑如DMF、THF或DMS0中，在-78 °C至 l〇〇°C溫度反應得到式VIII化合物。
[0084] 式LG-CH2-R3的燒化劑中的殘基LG為合適的離去基團且可選自面素，諸如氯、漠、 艦；或選自橫酷基醋，諸如甲橫酸醋、甲苯橫酸醋、硝基苯橫酸醋（nosylate)、漠苯橫酸醋 化rosylate)、Ξ氣甲橫酸醋（triflate)或全氣下基橫酸醋（nonaflate)。在一個實施方案 中，殘基LG選自漠和氯。
[00化]適當時將R3中的氮W上文提及的合適氨基保護基團保護。
[0086] 保護基團PG可與式XI化合物的酸一起形成合適的醋，且如上所述針對式XII化 合物被限定。
[0087] 氨基保護基團PGi的實例為，但不限于二苯亞甲基化enzhy化ylene)和其它亞 胺類型保護基團。其它實例適于T.W.GreeneandP.G.M.Wuts:P;rotectiveGroupsin OrganicSynthesis,ThirdEdition,JohnWileyandSons,NewYork, 1999 中。
[0088] 合適的堿為強到足夠由式XI化合物形成締醇化物陰離子的全部堿。上述堿的實 例為堿金屬氨基化物、金屬氨化物或醇鹽/酪鹽（a化oxide)。一個實施方案中，所述堿可為 堿金屬六甲基二娃基氨基化物化examethyldisilazide)(MHMD巧或裡堿化iHMDS)，其可市 售獲得。可使用的其它堿為二異丙基氨基裡（LDA)或堿醇鹽/酪鹽，諸如叔下醇裡、叔下醇 鋼或叔下醇鐘，或乙醇裡、乙醇鋼或乙醇鐘。在另一個實施方案中，可是用氨化鋼（NaH)。
[0089] 式VII、VIII、XI和XII化合物和化合物LG-CH2-R3中的R1、R2、R3、V和Y如上述 針對式I化合物所定義。如上文所提及，適當時可將R3中的氮W上文定義的合適氨基保護 基團保護。
[0090] 方法b:
[0091] 使式XIII化合物
[0092]
[0093] 與LG-CH2-R3在堿存在下反應得到式XIV化合物
[0094]
[0095] 兩種酸基團上的保護基團PG各自獨立地選自合適的醋保護基團如烷基、締丙基 或芐基，例如甲基、乙基、丙基、下基或叔下基。在一個實施方案中，式XIII和XIV化合物中 的保護基團W運樣的方式進行選擇：一個PG為乙基而另一個PG為叔下基。
[0096] 式LG-CH2-R3的燒化劑中的殘基LG可選自面素，諸如氯、漠、艦；或選自橫酷基醋， 諸如甲橫酸醋、甲苯橫酸醋、硝基苯橫酸醋、漠苯橫酸醋、Ξ氣甲橫酸醋或全氣下基橫酸醋。 在一個實施方案中，殘基LG選自漠和氯。 陽097] 適當時將R3中的氮W上述方法a的多種氨基保護基團保護。
[0098] 合適的堿為強到足夠由式VIII化合物形成締醇化物陰離子的全部堿。上述堿的 實例為堿金屬氨基化物、金屬氨化物或醇鹽/酪鹽。一個實施方案中，所述堿可為堿金屬六 甲基二娃基氨基化物（MHMD巧或裡堿化iHMDS)，其可市售獲得。其它堿為二異丙基氨基裡 (LDA)或堿醇鹽/酪鹽，諸如叔下醇裡、叔下醇鋼或叔下醇鐘或乙醇裡、乙醇鋼或乙醇鐘。
[0099] 可使用的溶劑為與堿性反應條件相容的溶劑，諸如酸或醇。酸的實例為，但不限于 四氨巧喃燈HF)、甲基叔下基酸（MTBE)、二嗯燒、二甲氧基甲燒（DME)或2-甲基四氨巧喃。 在一個實施方案中，使用THF。醇的實例為，但不限于，甲醇（MeOH)、乙醇巧thanol)、丙醇 (PrOH)、異丙醇（iPrOH)、下醇度uOH)和叔下醇（tBuOH)。在一個實施方案中，使用乙醇。
[0100] 取決于溶劑的凝固點和沸點W及反應步驟中使用的堿的性質，反應溫度范圍 為-78°C至 100°C。 陽101] 隨后通過用氨氧化物堿M0H處理選擇性地除去式XIV化合物中的一個保護基團， 得到式XV化合物 陽 102]
陽103] 其中Μ為Li、化或K，在一個實施方案中，Μ為鋼，在質子性溶劑如水或醇中，在一 個實施方案中，如果PG為乙醇，則溶劑為乙醇。
[0104] 然后使式XV化合物與疊氮化物源（其實例為，但不限于二苯基憐酷基疊氮化物 (DPPA))在堿存在下在合適的溶劑中反應，得到式XVI化合物 陽1化]
[0106] 可使用的堿為叔胺，例如Ξ乙胺、二異丙基乙基胺或Ξ下胺。可使用的溶劑為非 質子性溶劑如酸、醋、乙臘或苯衍生物。取決于溶劑的凝固點和沸點，所使用的溫度范圍 為-20°C至 100°C。