作為TAFIa的抑制劑的大環脲衍生物、其制備及其作為藥物的用圖
【專利說明】作為TAFIa的抑制劑的大環服衍生物、其制備及其作為藥 物的用途
[0001] 本發明設及式I的大環脈衍生物
[0002]
[0003] 其中R1、R2、R3、V和Y如下文所定義。式I化合物為酶TAFIa(活化的凝血酶可激活 的纖維蛋白溶解抑制劑（activatedt虹ombin-activat油lefibrinolysisinhibitor)) 的抑制劑。本發明還設及式I化合物的制備方法及其作為藥物的用途。
[0004] 酶TAFIa通過例如凝血酶活化由凝血酶可激活的纖維蛋白溶解抑制劑酶原 (TAFI)產生。酶TAFI還被稱為血漿簇膚酶原B、簇膚酶原U或簇膚酶原R，且為一種類似于 簇膚酶B的酶原（L.Bajzar,Arterioscler.T虹omb.Vase.Biol. 2000,第 2511-2518 頁）。 陽0化]在血塊形成期間，產生作為凝血級聯的最終產物的凝血酶，引起可溶的血漿纖維 蛋白原轉化為不可溶的纖維蛋白基質。同時，凝血酶活化內源性纖維蛋白溶解抑制劑TAFI。 活化的TAFI(TAFIa)因此在血栓形成和裂解期間通過凝血酶作用由酶原TAFI產生；在與 凝血酶的復合物中的凝血酶調節蛋白（t虹ombomo化lin)增加該功能約1250倍。TAFIa裂 解纖維蛋白的簇基末端的堿性氨基酸。作為纖溶酶原結合位點的簇基末端賴氨酸的缺失 則導致對纖維蛋白溶解的抑制。TAFIa的有效抑制劑防止纖溶酶原的運些高親和性賴氨酸 結合位點的損失，從而有助于纖溶酶對內源性纖維蛋白溶解：TAFIa抑制劑具有纖溶酶原 (profibrinolytic)作用。
[0006] 為了維持血液的止血，已經發現了導致血液凝結和導致凝塊破裂的機理；它們處 于平衡的狀態。如果擾亂的平衡狀態有利于凝結，則產生較大量的纖維蛋白，從而血栓形成 的病理學過程可在人中導致嚴重的病理狀態。 陽007] 正如過量的凝結可導致由血栓形成造成的嚴重的病理狀態，由于必要止血栓子的 形成被擾亂，抗血栓藥物治療也會導致不需要的出血的危險。TAFIa的抑制增加了內源性 纖維蛋白溶解，同時又不影響凝結和血小板聚集，即平衡被打破后向有利于纖維蛋白溶解 的方向轉移。因此，既可能對抗臨床相關的血栓的積累，又可能增加已經存在的凝塊的溶 解。另一方面，止血栓子的積累不會受到破壞，因而預期不會出現出血素質度ouma等人， J.Τ'虹ombosisand化emostasis, 1, 2003,第 1566-1574 頁）。
[0008]本發明的TAFIa抑制劑適用于預防和治療罹患與血栓形成、栓塞（embolism)、過 高血液凝固性化ypercoagul油ility)或纖維化改變（fibroticchange)相關的病癥的人。 它們可用于二級預防并適用于急性和長期療法。 W09]TAFIa抑制劑的實例先前已述于例如W下國際申請中：W02005105781、 W02007045339、W02008067909、W0200066152、W02003027128、W0200066557、W02003106420、W02003080631、W0200214285、W02003061653、W02003061652 和W02003013526。 W02009146802描述了作為TAFIa的抑制劑的下列通式的大環脈衍生物 [0010]
[0011] 然而，W02009146802并未披露本發明式I化合物的特定結構，尤其未披露式I 中作為殘基R2的必要烷基取代，其對應于W02009146802中的殘基R7。與如下文所示 W02009146802中所述的化合物相比，本發明化合物的特定結構導致本發明化合物TAFa抑 制劑活性意想不到的提高。
[0012] 因此，本發明設及呈其任意立體異構形式或任意比例的立體異構形式的混合物形 式的式I化合物，或其藥用鹽，
[0013]
[0014] 其中 陽01引 V為-(C2-C9)-亞烷基-;
[0016]Y為共價鍵或-(Ce-Ci4)-芳基-， 陽017] 其中-(Ce-Ci4)-芳基-為未取代的或彼此獨立地被R15取代一次、兩次或；次； 陽〇1引R1為-咕-〔6)-烷基、-(〔。-〔4)-亞烷基-芳基或-(〔。-〔4)-亞烷基-佑-〔8)-環燒 基，
[0019] 其中烷基、-(Ce-C4)-亞烷基、芳基和-(C3-Cs)-環烷基為未取代的或彼此獨立地被 R16取代一次、兩次或Ξ次； 柳2〇]R2 為-(C1-C3)-烷基；
[0021] R3為被-NH2取代的化t，或被-NH2取代的-(C廠Cs)-環烷基，
[0022] 其中Het為5元或6元單環芳族雜環，其包含1個或2個相同或不同的選自氮、氧 和硫的環雜原子，且
[0023] 其中Het和-(C4-Cs)-環烷基可另外彼此獨立地被R15取代一次、兩次或Ξ次；
[0024] R15為氨、-(C1-C4)-烷基、-O-CF3、-畑2、-0H、-CFs或面素；且 陽0巧]R16為-O-CF3、-畑2、-0H、-CFs或面素。
[0026] 本發明包括式I化合物的所有立體異構形式，例如所有對映異構體和非對映異構 體，包括順式/反式異構體。本發明還包括兩種或更多種立體異構形式的混合物，例如對映 異構體和/或非對映異構體（包括順式/反式異構體）的所有比例的混合物。式I化合物 中包含的不對稱中屯、都可彼此獨立地具有S構型或R構型。本發明設及對映異構體（包括 左旋對映體和右旋對映體），其呈對映異構體純的形式和對映異構體基本純的形式（例如， 兩種對映異構體的摩爾比為98:2或99:1或更大）和呈外消旋體形式（即兩種對映異構體 的摩爾比為1:1的混合物）和呈兩種對映異構體的所有比例的混合物形式。本發明還設及 非對映異構體，其呈非對映異構體純的形式和非對映異構體基本純的形式和呈兩種或更多 種非對映異構體的所有比例的混合物形式。本發明還包括式I化合物的所有順式/反式異 構體，其呈純的形式和基本純的形式（例如順式/反式異構體的摩爾比為98:2或99:1或 更大）和呈順式異構體和反式異構體的所有比例混合物形式。順/反異構可出現在例如取 代的環中。如果需要，單獨的立體異構體可如下制備：根據常規方法對混合物進行拆分，例 如通過色譜法或結晶，或在合成中使用立體化學均一的起始化合物，或通過立體選擇性反 應。立體異構體的混合物的分離可在式I化合物的階段進行或在合成過程中的中間體的階 段進行。本發明還包括式I化合物的所有互變異構形式。
[0027] 如果式I化合物包含一個或多個酸性或堿性基團，例如堿性雜環基團，則相應的 生理學上或毒理學上可接受的鹽也包括在本發明中，尤其是藥用鹽。因此，式I化合物可在 酸性基團上進行脫質子化。也可制備包含至少一個堿性基團的式I化合物并W其酸加成鹽 的形式使用，例如W與無機酸和有機酸的藥用鹽形式。鹽通常可根據常規操作由式I的酸 性和堿性化合物與酸或堿在溶劑或稀釋劑中反應來制備。如果式I化合物在分子中同時包 含酸性和堿性基團，則本發明除了所提及的鹽形式之外還包括內鹽（內錠鹽或兩性離子）。 本發明還包括式I化合物的所有鹽，所述鹽因生理學耐受性低而不適于直接用作藥物，但 適于作為中間體而用于化學反應或用于制備生理學上可接受的鹽，例如借助陰離子交換或 陽離子交換。
[0028] 當變量，例如R15,作為組成部分出現超過一次時，變量的定義在每次出現時彼此 獨立。
[0029] 烷基可為直鏈或支鏈的。當它們攜帶取代基或作為其它基團的取代基出現時同樣 如此。取決于各自的定義，烷基的碳原子數可為例如1、2、3、4、5或6,或1、2、3或4,或1、2 或3,或1或2,或1。烷基的實例為甲基、乙基、正丙基、異丙基（=1-甲基乙基）、正下基、 異下基（ = 2-甲基丙基）、仲下基（=1-甲基丙基）、叔下基（=1,1-二甲基乙基）、正戊 基、異戊基、叔戊基、新戊基和己基。
[0030] 取代的烷基可在任意位置被一個或多個相同或不同的在各自基團的定義中明確 說明的取代基取代，條件是所得基團或化合物整體上足夠穩定且適于作為藥學活性化合 物。具體基團和式I化合物足夠穩定且適于作為藥學活性化合物運一前提條件，一般適用 于式I化合物中所有基團的定義。在本發明的一個實施方案中，任何出現在式I化合物中 取代的烷基，獨立于任何其它出現，被1、2或3個取代基取代，在另一個實施方案中，被1或 2個取代基取代，在另一個實施方案中，被1個取代基取代。
[0031] 關于烷基的解釋相應地適用于運樣的烷基，其在式I化合物的基團的定義 中鍵合至兩個相鄰基團或連接至兩個基團，且可被認為是二價烷基或亞烷基。除 了取代的烷基的烷基部分（其被認為是二價烷基）外，二價烷基出現在例如基 團-(C2-C9)-亞烷基-和-(Cd-C4)-亞烷基-中，在所述基團中末端連字符表示該基團 經其進行鍵合的游離鍵。因此，上述二價烷基也可為直鏈或支鏈的，與相鄰基團的鍵 可位于任意位置且可從相同碳原子或從不同碳原子起始。上述二價烷基的實例為亞 甲基（-〔&-)、乙燒-1, 1-二基（1, 1-亞乙基、-CH(CH3)-)、乙燒-1, 2-二基（1, 2-亞 乙基、-〔&-〔&-)、丙烷-1, 1-二基（1, 1-亞丙基、-邸(邸2-〔&)-)、丙烷-1, 2-二 基（1,2-亞丙基、-邸(邸3)-邸2-、-邸2-邸(邸3)-)、丙烷-2,2-二基（2,2-亞丙 基、-C (邸3)廠）、丙烷-1, 3-二基（1, 3-亞丙基、-CH2-CH2-CH2-)、了燒-1, 1-二基（1, 1-亞了 基、-QKCHz-CHz-CHs)-)或下燒-1,4-二基（1,4-亞下基、-(CHz)*-)。
[0032] -(Cs-Cs)-環烷基中的環碳原子數可為3、4、5、6、7或8個。環烷基的實例為環丙 基、環下基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基，在一個實施方案中，為環下基和環戊基。取代 的環烷基可在任意位置被一個或多個相同或不同的在各自基團的定義中明確說明的取代 基取代，條件是所得基團或化合物整體上足夠穩定且適于作為藥學活性化合物。
[0033] -(Ce-Ci4)-芳基為含6至14個碳原子的單環、二環或Ξ環芳族基團。-(Ce-Ci4)-芳 基可為未取代的或如明確說明取代的。取代的-(Ce-Ci4)-芳基可在任意位置被一個或多個 相同或不同的在各自基團的定義中明確說明的取代基取代，條件是所得基團或化合物整體 上足夠穩定且適于作為藥學活性化合物。芳基的實例包括苯基、糞基、蔥基和菲基，包括苯 基的具體基團，其為未取代的或如明確說明取代的。
[0034] Het基團或雜芳基為包含1或2個相同或不同的選自氮、氧和硫的環雜原子的5元 或6元、單環、芳族雜環。Het基團可為未取代的或如明確說明取代的。取代的Het基團可在 任意位置被一個或多個相同或不同的在各自基團的定義中明確說明的取代基取代，條件是 所得基團或化合物整體上足夠穩定且適于作為藥學活性化合物。Het基團的實例包括化晚 基、喀晚基、化嗦基、化嗦基、化挫基、咪挫基、嚷挫基、異嚷挫基、嗯挫基、異嗯挫基、化咯基、 巧喃基和嚷吩基，包括如下具體基團：化晚-2-基、化晚-3-基、化晚-4-基、喀晚-2-基、喀 晚-4-基、喀晚-5-基、化嗦-2-基、化嗦-3-基、化嗦-4-基、化挫-3-基、化挫-4-基、咪 挫-2-基、咪挫-4-基、嚷挫-2-基、嚷挫-4-基、嚷挫-5-基、異嚷挫-3-基、異嚷挫-4-基、 異嚷挫-5-基、嗯挫-2-基、嗯挫-4-基、嗯挫-5-基、異嗯挫-3-基、異嗯挫-4-基、異嗯 挫-5-基、化咯-2-基、化咯-3-基、巧喃-2-基、巧喃-3-基、嚷吩-2-基和嚷吩-3-基，其 全部經由環