甲燒 15.OOkg攬拌下滴加3. 28kg二氯亞諷，25°C保溫攬拌反應1小時，備用。
[0050] 2、化合物1的制備
[0051] 向另一反應蓋中加入4.OOkgN-甲基鄰苯二胺鹽酸鹽、8.OOkg二氯甲燒，攬拌，然 后滴加步驟1制備的溶液，約30分鐘加完。加畢后，再滴加5. 57kgS乙胺。滴畢后升溫至 40°C反應3小時。然后在向反應液中加入5. 95kg乙酸。加完后升溫至60°C，反應5小時。
[0052] 反應完后，降至常溫，加入40.OOkg水，攬拌、萃取、分液，水洗有機層至中性。有機 層40~50°C減壓濃縮至干，再向反應蓋中加入15.OOkg乙酸乙醋，升溫至溶解，攬拌下至常 溫，攬拌析晶3小時。離屯、，干燥得6. 27kg化合物1，收率89. 96%，純度99. 02%。 陽〇5引實施例2
[0054] 1、化合物3的制備 陽化5] 向玻璃反應蓋中加入2-正丙基-4-甲基-6-簇基苯并咪挫5. 00kg，二氯甲燒 15.OOkg攬拌下滴加3. 82kg二氯亞諷，20°C保溫攬拌反應3小時，備用。
[0056] 2、化合物1的制備
[0057] 向另一反應蓋中加入4.OOkgN-甲基鄰苯二胺鹽酸鹽、8.OOkg二氯甲燒，攬拌，然 后滴加步驟1制備的溶液，約30分鐘加完。加畢后，再滴加6. 03kgS乙胺。滴畢后升溫至 30°C反應2小時。然后在向反應液中加入7. 16kg乙酸。加完后升溫至50°C，反應4小時。
[0058] 反應完后，降至常溫，加入40.OOkg水，攬拌、萃取、分液，水洗有機層至中性。有機 層40~50°C減壓濃縮至干，再向反應蓋中加入15.OOkg乙酸乙醋，升溫至溶解，攬拌下至常 溫，攬拌析晶3小時。離屯、，干燥得5. 62kg化合物1，收率80. 63%，純度99. 05%。
[0059] 實施例3 W60] 1、化合物3的制備
[0061] 向玻璃反應蓋中加入2-正丙基-4-甲基-6-簇基苯并咪挫5. 00kg，二氯甲燒 15.OOkg攬拌下滴加3. 28kg二氯亞諷，30°C保溫攬拌反應1. 5小時，備用。
[0062] 2、化合物1的制備
[0063] 向另一反應蓋中加入4.OOkgN-甲基鄰苯二胺鹽酸鹽、8.OOkg二氯甲燒，攬拌，然 后滴加步驟1制備的溶液，約30分鐘加完。加畢后，再滴加7.IOkg二異丙基乙胺。滴畢后 升溫至45°C反應2. 5小時。然后在向反應液中加入5. 95kg乙酸。加完后升溫至55°C，反 應4. 5小時。
[0064] 反應完后，降至常溫，加入40.OOkg水，攬拌、萃取、分液，水洗有機層至中性。有機 層40~50°C減壓濃縮至干，再向反應蓋中加入15.OOkg乙酸乙醋，升溫至溶解，攬拌下至常 溫，攬拌析晶3小時。離屯、，干燥得5. 93kg化合物1，收率85. 08%，純度99. 00%。 W65] 實施例4
[0066] I、化合物3的制備
[0067] 向玻璃反應蓋中加入2-正丙基-4-甲基-6-簇基苯并咪挫5. 00kg，二氯甲燒 15.OOkg攬拌下滴加2. 75kg二氯亞諷，30°C保溫攬拌反應2. 5小時，備用。
[0068] 2、化合物1的制備 W例向另一反應蓋中加入4.SOkgN-甲基鄰苯二胺憐酸鹽、8.OOkg二氯甲燒，攬拌，然 后滴加步驟1制備的溶液，約30分鐘加完。加畢后，再滴加4. 65kgS乙胺。滴畢后升溫至 45°C反應3. 5小時。然后在向反應液中加入4. 16kg甲酸。加完后升溫至70°C，反應5小 時。
[0070] 反應完后，降至常溫，加入40.OOkg水，攬拌、萃取、分液，水洗有機層至中性。有機 層40~50°C減壓濃縮至干，再向反應蓋中加入15.OOkg乙酸乙醋，升溫至溶解，攬拌下至常 溫，攬拌析晶3小時。離屯、，干燥得5. 67kg化合物1，收率81. 35%，純度99. 03%。 陽0川實施例5陽0巧 1、化合物3的制備
[0073] 向玻璃反應蓋中加入2-正丙基-4-甲基-6-簇基苯并咪挫5. 00kg，甲苯20.OOkg 攬拌下滴加2. 75kg二氯亞諷，40°C保溫攬拌反應3小時，備用。
[0074] 2、化合物1的制備
[00巧]向另一反應蓋中加入6. 04kgN-甲基鄰苯二胺憐酸鹽、12.OOkg甲苯，攬拌，然后滴 加步驟1制備的溶液，約30分鐘加完。加畢后，再滴加5. 95kg二異丙基乙胺。滴畢后升溫 至50°C反應4小時。然后在向反應液中加入5. 95kg乙酸。加完后升溫至80°C，反應6小 時。
[0076] 反應完后，降至常溫，加入60.OOkg水，攬拌、萃取、分液，水洗有機層至中性。有機 層40~50°C減壓濃縮至干，再向反應蓋中加入15.OOkg乙酸乙醋，升溫至溶解，攬拌下至常 溫，攬拌析晶3小時。離屯、，干燥得6.OOkg化合物1，收率86. 08%，純度98. 97%。
[0077] 實施例6 陽〇7引 1、化合物3的制備
[0079] 向玻璃反應蓋中加入2-正丙基-4-甲基-6-簇基苯并咪挫5.00kg，DMF15.OOkg 攬拌下滴加3.28kg二氯亞諷，25°C保溫攬拌反應2小時，備用。
[0080] 2、化合物1的制備
[0081] 向另一反應蓋中加入4.OOkgN-甲基鄰苯二胺鹽酸鹽、8.OOkgDMF,攬拌，然后滴加 步驟1制備的溶液，約30分鐘加完。加畢后，再滴加3. 50kgS甲胺。滴畢后升溫至40°C反 應3小時。然后在向反應液中加入5. 95kg乙酸。加完后升溫至60°C，反應5小時。
[0082] 反應完后，降至常溫，加入60.OOkg飽和食鹽水溶液，30.OOkg二氯甲燒，攬拌、萃 取、分液，水洗有機層至中性。有機層40~50°C減壓濃縮至干，再向反應蓋中加入15.OOkg 乙酸乙醋，升溫至溶解，攬拌下至常溫，攬拌析晶3小時。離屯、，干燥得5. 45kg化合物1，收 率 78. 19%，純度 98. 83%。
[0083]W上所述僅為本發明的優選實施例而已，并不用于限制本發明，對于本領域的技 術人員來說，本發明可W有各種更改和變化。凡在本發明的精神和原則之內，所作的任何修 改、等同替換、改進等，均應包含在本發明的保護范圍之內。
【主權項】
1. 一種2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基）苯并咪唑的制備方法，其特 征在于，包括以下步驟： 1、 2_正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑與酰化劑在20~40°C下酰化得到2-正丙 基-4-甲基-6-甲酰氯苯并咪唑； 2、 所述2-正丙基-4-甲基-6-甲酰氯苯并咪唑與N-甲基鄰苯二胺混合，加入有機堿 在30~50°C下反應后，加入有機酸在50~80°C下反應得到2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲 基苯并咪唑-2-基）苯并咪唑。2. 根據權利要求1所述的2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基）苯并咪唑 的制備方法，其特征在于，所述步驟1中，所述2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑和酰化 劑在第一溶劑中，反應1~3小時得到所述2-正丙基-4-甲基-6-甲酰氯苯并咪唑，所述 酰化劑為二氯亞砜。3. 根據權利要求2所述的2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基）苯并咪唑 的制備方法，其特征在于，所述2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑與所述二氯亞砜的摩 爾比為1:1. 0~1. 4。4. 根據權利要求2所述的2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基）苯并咪唑 的制備方法，其特征在于，所用第一溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃、丙酮、甲苯、N，N-二甲基甲 酰胺中的一種或幾種。5. 根據權利要求1所述的2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基）苯并咪唑 的制備方法，其特征在于，所述2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑與所述N-甲基鄰苯二 胺的摩爾比為1:0.9~1.2。6. 根據權利要求1所述的2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基）苯并咪唑 的制備方法，其特征在于，所述2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑與所述有機堿的摩爾 比為1:2. 0~2. 6,所述有機堿與所述有機酸的摩爾比為1:1. 5~2. 0。7. 根據權利要求5所述的2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基）苯并咪 唑的制備方法，其特征在于，所述步驟2中，將所述2-正丙基-4-甲基-6-甲酰氯苯并咪唑 與N-甲基鄰苯二胺加入第二溶劑中，滴加完有機堿后，反應2~4小時，再加入有機酸，反 應4~6小時。8. 根據權利要求7所述的2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基）苯并咪唑 的制備方法，其特征在于，所述第二溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃、丙酮、甲苯、N，N-二甲基甲 酰胺中的一種或幾種。9. 根據權利要求1~8中任一項所述的2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪 唑-2-基）苯并咪唑的制備方法，其特征在于，所述有機堿為三乙胺、二異丙基乙胺、三甲 胺、二環己基乙胺中的一種，所述有機酸為甲酸、乙酸、丁酸、丙酸、丁酸、異丁酸中的一種。10. 根據權利要求1~8中任一項所述的2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪 唑-2-基）苯并咪唑的制備方法，其特征在于，所述N-甲基鄰苯二胺為N-甲基鄰苯二胺鹽 酸鹽或N-甲基鄰苯二胺磷酸鹽。
【專利摘要】本發明公開了一種2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的制備方法，包括以下步驟：1、2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑與酰化劑在20～40℃下酰化得到2-正丙基-4-甲基-6-甲酰氯苯并咪唑；2、2-正丙基-4-甲基-6-甲酰氯苯并咪唑與N-甲基鄰苯二胺混合，加入有機堿在30～50℃下反應后，加入有機酸在50～80℃下反應得到2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑。上述制備方法反應條件溫和，整個制備反應過程為一鍋反應，中間無需分離提純，后處理簡單，制備得到2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑純度高。
【IPC分類】C07D209/14
【公開號】CN105237457
【申請號】CN201510695120
【發明人】何亮, 羅輝, 莫煒
【申請人】威特(湖南)藥業有限公司
【公開日】2016年1月13日
【申請日】2015年10月22日