2-正丙基-4-甲基-6-（1-甲基苯并咪唑-2-基）苯并咪唑的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明設及藥物制備領域，特別地，設及一種2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并 咪挫-2-基）苯并咪挫的制備方法。
【背景技術】
[0002] 替米沙坦是一種新型的降血壓藥物，是一種特異性血管緊張素II受體（ATI型）括 抗劑。替米沙坦替代血管緊張素II受體與ATl受體亞型（已知的血管緊張素II作用位點） 高親和性結合。替米沙坦在ATl受體位點無任何部位激動劑效應，替米沙坦選擇性與ATl 受體結合，該結合作用持久。
[0003] 目前替米沙坦主要的合成線路為：
[0005] W4' -漠甲基聯苯-2-簇酸醋與正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪挫-2-基） 苯并咪挫反應，生成替米沙坦醋，然后水解生成替米沙坦，重結晶得成品。
[0006] 由W上可知2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪挫-2-基）苯并咪挫為替米沙 坦重要的合成原料，其合成工藝的優化和改進具有重大的意義。
[0007] 現有的一種2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪挫-2-基）苯并咪挫的合成工 藝其路線如下：
[0009] W2-正丙基-4-甲基-6-簇基苯并咪挫為起始物，與N-甲基鄰苯二胺在多聚憐 酸，或者在N-甲基化咯燒酬、S氯氧憐條件下反應，直接生產目標物。雖然步驟較簡單，但 是由于使用了多聚憐酸等粘度較大的物料，導致反應攬拌困難，反應需要較高溫度，一般反 應溫度為150°C左右，且需要反應較長時間。同時反應后處理十分復雜，產物分離困難。需 要重結晶兩次W上才能得到符合要求的產品。
【發明內容】
[0010] 本發明提供了一種2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪挫-2-基）苯并咪挫的 制備方法，W解決現有的制備方法反應溫度高、反應時間長、后處理復雜的技術問題。
[0011] 本發明采用的技術方案如下：
[0012] 一種2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪挫-2-基）苯并咪挫的制備方法，包 括W下步驟：
[0013] 1、2-正丙基-4-甲基-6-簇基苯并咪挫與酷化劑在20~40°C下酷化得到2-正 丙基-4-甲基-6-甲酯氯苯并咪挫；
[0014] 2、2-正丙基-4-甲基-6-甲酯氯苯并咪挫與N-甲基鄰苯二胺混合，加入有機堿在 30~50°C下反應后，加入有機酸在50~80°C下反應得到2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基 苯并咪挫-2-基）苯并咪挫。
[0015] 進一步地，步驟1中，2-正丙基-4-甲基-6-簇基苯并咪挫和酷化劑在第一溶劑 中，反應1~3小時得到2-正丙基-4-甲基-6-甲酯氯苯并咪挫，酷化劑為二氯亞諷。
[0016] 進一步地，2-正丙基-4-甲基-6-簇基苯并咪挫與二氯亞諷的摩爾比為1:1. 0~ 1. 4。
[0017] 進一步地，所用第一溶劑為二氯甲燒、四氨巧喃、丙酬、甲苯、N，N-二甲基甲酯胺中 的一種或幾種。
[0018] 進一步地，2-正丙基-4-甲基-6-簇基苯并咪挫與N-甲基鄰苯二胺的摩爾比為 1:0. 9 ~1. 2。
[0019] 進一步地，2-正丙基-4-甲基-6-簇基苯并咪挫與有機堿的摩爾比為1:2.0~ 2. 6,有機堿與有機酸的摩爾比為1:1. 5~2. 0。
[0020] 進一步地，步驟2中，將2-正丙基-4-甲基-6-甲酯氯苯并咪挫與N-甲基鄰苯二 胺加入第二溶劑中，滴加完有機堿后，反應2~4小時，再加入有機酸，反應4~6小時。 [002U 進一步地，第二溶劑為二氯甲燒、四氨巧喃、丙酬、甲苯、N，N-二甲基甲酯胺中的一 種或幾種。
[0022] 進一步地，有機堿為=乙胺、二異丙基乙胺、=甲胺、二環己基乙胺中的一種，有機 酸為甲酸、乙酸、下酸、丙酸、下酸、異下酸中的一種。
[0023] 進一步地，N-甲基鄰苯二胺為N-甲基鄰苯二胺鹽酸鹽或N-甲基鄰苯二胺憐酸鹽。
[0024] 本發明具有W下有益效果：上述2-正丙基-4-甲基-6- (1-甲基苯并咪挫-2-基） 苯并咪挫的制備方法，先將2-正丙基-4-甲基-6-簇基苯并咪挫酷化制得2-正丙基-4-甲 基-6-甲酯氯苯并咪挫，然后再與N-甲基鄰苯二胺反應得到2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲 基苯并咪挫-2-基）苯并咪挫。上述制備方法反應條件溫和，整個制備反應過程為一鍋 反應，中間無需分離提純，后處理簡單，制備得到2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪 挫-2-基）苯并咪挫純度高。
[00巧]除了上面所描述的目的、特征和優點之外，本發明還有其它的目的、特征和優點。 下面將參照圖，對本發明作進一步詳細的說明。
【附圖說明】
[00%] 構成本申請的一部分的附圖用來提供對本發明的進一步理解，本發明的示意性實 施例及其說明用于解釋本發明，并不構成對本發明的不當限定。在附圖中：
[0027] 圖1是本發明優選實施例的2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪挫-2-基）苯 并咪挫的制備方法流程圖。
【具體實施方式】
[002引 W下結合附圖對本發明的實施例進行詳細說明，但是本發明可W由權利要求限定 和覆蓋的多種不同方式實施。
[0029] 參照圖1，本發明的優選實施例提供了一種2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪 挫-2-基）苯并咪挫的制備方法，包括W下步驟：
[0030] SlOO:2-正丙基-4-甲基-6-簇基苯并咪挫與酷化劑在20~40°C下酷化得到 2-正丙基-4-甲基-6-甲酯氯苯并咪挫。
[0031] S200 :2-正丙基-4-甲基-6-甲酯氯苯并咪挫與N-甲基鄰苯二胺混合，加入有機 堿在30~50°C下反應。然后再加入有機酸在50~80°C于下反應得到2-正丙基-4-甲 基-6-(1-甲基苯并咪挫-2-基）苯并咪挫。
[0032] 具體反應過程如下：
[0034] 2-正丙基-4-甲基-6-簇基苯并咪挫如化學結構式2所示，經過酷化得到如化學 結構式3所示的2-正丙基-4-甲基-6-甲酯氯苯并咪挫。2-正丙基-4-甲基-6-甲酯氯 苯并咪挫在步驟S200中得到最終產物。其中在步驟S200中包括2-正丙基-4-甲基-6-甲 酷氯苯并咪挫在有機堿的作用下先反應生成如化學結構式4所示的中間體，中間體在有機 酸的作用下關環生成2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪挫-2-基）苯并咪挫。本發明 的制備方法，雖然有兩步反應，但實際反應為一鍋法，中間體過程無需分離提純，簡化了生 產流程，提高了生產速度。而且反應條件溫和，反應速度較低。
[0035] SlOO步驟中為酷胺化反應，溫度過低反應時間過長；溫度過高，反應迅速，但產生 的雜質較多，不利于終產品的純化，因此反應溫度為20~40°C。
[0036]S200步驟中2-正丙基-4-甲基-6-甲酯氯苯并咪挫與N-甲基鄰苯二胺混合在 30~50°C下反應迅速，且溫度易于控制，產生的雜質也較少。而后續加入有機酸反應，反應 溫度為50~80°C，，該反應如溫度偏低，反應較難進行，溫度過高副反應較多，因此控制在 50~80°C條件下反應。
[0037] 本發明具有W下有益效果：上述2-正丙基-4-甲基-6- (1-甲基苯并咪挫-2-基） 苯并咪挫的制備方法，先將2-正丙基-4-甲基-6-簇基苯并咪挫酷化制得2-正丙基-4-甲 基-6-甲酯氯苯并咪挫，然后再與N-甲基鄰苯二胺反應得到2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲 基苯并咪挫-2-基）苯并咪挫。上述制備方法反應條件溫和，整個制備反應過程為一鍋 反應，中間無需分離提純，后處理簡單，制備得到2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪 挫-2-基）苯并咪挫純度高。
[0038] 可選地，步驟1中，2-正丙基-4-甲基-6-簇基苯并咪挫和酷化劑在第一溶劑中， 反應1~3小時得到2-正丙基-4-甲基-6-甲酯氯苯并咪挫，酷化劑為二氯亞諷。采用 二氯亞諷進行酷化，反應條件溫和，反應效率高。反應時間優選為2小時，反應溫度優選為 25r。
[0039] 可選地，2-正丙基-4-甲基-6-簇基苯并咪挫與二氯亞諷的摩爾比為1:1.0~ 1. 4。優選為1:1. 2。2-正丙基-4-甲基-6-簇基苯并咪挫與二氯亞諷摩爾比較低，則2-正 丙基-4-甲基-6-簇基苯并咪挫反應不完全；2-正丙基-4-甲基-6-簇基苯并咪挫與二氯 亞諷過高則不利于后續反應W及產品后處理，且浪費二氯亞諷。 W40] 可選地，所用第一溶劑為二氯甲燒、四氨巧喃、丙酬、甲苯、N，N-二甲基甲酯胺中的 一種或幾種。
[0041] 可選地，2-正丙基-4-甲基-6-簇基苯并咪挫與N-甲基鄰苯二胺的摩爾比為 1:0.9~1.2。優選為1:1。N-甲基鄰苯二胺過少2-正丙基-4-甲基-6-簇基苯并咪挫反 應不完全，過多則雜質增加。
[0042] 可選地，2-正丙基-4-甲基-6-簇基苯并咪挫與有機堿的摩爾比為1:2.0~ 2. 6,優選1:2. 4,有機堿過少則反應不完全，過多則增加后面有機酸的用量，且后處理困難。 2-正丙基-4-甲基-6-簇基苯并咪挫與有機酸的摩爾比為1:3. 6~4. 6,優選1:4. 2,酸偏 少則不反應不完全，過多則增加后處理難度。 陽0創可選地，步驟2中，將2-正丙基-4-甲基-6-甲酯氯苯并咪挫與N-甲基鄰苯二胺 加入第二溶劑中，滴加完有機堿后，反應2~4小時。時間少于2小時，則反應不完全；高于 4小時則產品雜質增加。再加入有機酸，反應4~6小時。時間少于4小時，則反應不完全； 高于6小時則產品雜質增加。 W44] 可選地，第二溶劑為二氯甲燒、四氨巧喃、丙酬、甲苯、N，N-二甲基甲酯胺中的一種 或幾種。優選二氯甲燒。
[0045] 可選地，有機堿為=乙胺、二異丙基乙胺、=甲胺、二環己基乙胺中的一種，有機酸 為甲酸、乙酸、下酸、丙酸、下酸、異下酸中的一種。優選為=乙胺。進一步地，當有機酸為乙 酸時，S乙胺與乙酸的摩爾比為1:1. 5~2.0,優選1:1.8。
[0046] 可選地，N-甲基鄰苯二胺為N-甲基鄰苯二胺鹽酸鹽或N-甲基鄰苯二胺憐酸鹽。 陽047] 實施例1 W4引 1、化合物3的制備
[0049] 向玻璃反應蓋中加入2-正丙基-4-甲基-6-簇基苯并咪挫5. 00kg，二氯