可能的， 例如口腔、舌下、經黏膜、直腸、腰椎內（intralumbar)、腹膜內、經皮、靜脈內、肌肉、臀肌內、 皮內和皮下給藥。
[0136] 取決于所述配方，該藥物優選包含合適的添加劑和/或賦形劑。用于本發明 的合適的添加劑和/或賦形劑是本領域技術人員已知的用于實現蓋倫配方（galenic formulations)的全部物質。這些賦形劑及用量的選擇取決于藥品是如何給藥的，即，口服、 靜脈內、腹膜內、皮內、肌肉、鼻內、口腔還是局部給藥。
[0137] 適于口服給藥的制劑形式是片劑、咀嚼片、糖衣丸、膠囊、顆粒、滴劑、汁液（juice) 或糖漿；適于胃腸外、局部和吸入（inhalative)給藥的是溶液、分散體、懸浮液、易于再配 制的干燥制劑和噴劑。另一可能性是直腸用栓劑。以溶解形式和儲庫、載體箱或膏藥，任選 地添加有促進皮服滲透的手段，是合適的經皮給藥形式的例子。如果口服給藥，則本發明藥 物最優選的制劑是片劑形式。
[0138] 用于口服給藥形式的賦形劑和添加劑的例子是崩解劑、潤滑劑、粘合劑、填料、脫 模劑、任選地溶劑、調味劑、糖，特別是載體、稀釋劑、著色劑、抗氧化劑等。
[0139] 對于栓劑，可以使用蠟或脂肪酸酯等，對于胃腸外的施用手段，可以使用載體、防 腐劑、懸浮助劑等。
[0140] 賦形劑可以是例如：水，乙醇，2-丙醇，甘油，乙二醇，丙二醇，聚乙二醇，聚丙二 醇，葡萄糖，果糖，乳糖，鹿糖，右旋糖，蜜糖，淀粉，改性淀粉，凝膠，山梨糖醇，纖維醇，甘露 醇，微晶纖維素，甲基纖維素，羧甲基纖維素，醋酸纖維素，蟲漆，十六烷醇，聚乙烯基吡咯烷 酮，石蠟，蠟，天然和合成橡膠，阿拉伯樹膠，藻酸鹽，右旋糖苷，飽和的和不飽和的脂肪酸， 硬脂酸，硬脂酸鎂，硬脂酸鋅，硬脂酸甘油酯，月桂基硫酸鈉，食用油，芝麻油，椰子油，花生 油，大豆油，蛋黃素，乳酸鈉，聚氧乙烯和丙烯脂肪酸酯，山梨聚糖脂肪酸酯，山梨酸，苯甲 酸，檸檬酸，抗壞血酸，丹寧酸，氯化鈉，氯化鉀，氯化鎂，氯化鈣，氧化鎂，氧化鋅，二氧化硅， 氧化鈦，二氧化鈦，硫酸鎂，硫酸鋅，硫酸鈣，碳酸鉀，磷酸鈣，磷酸二鈣，溴化鉀，碘化鉀，滑 石高嶺土，膠質，交聯聚維酮（crospovidone)，瓊脂和斑脫土。
[0141] 這種藥品、制劑、藥物和藥物組合物的生產是借助于藥物配制領域中公知的手段、 裝置、方法和過程來進行的，例如在"Remington's pharmaceutical Sciences"，編輯AR Gennaro,第17版，Mack Publishing Company，Easton，pa. (1985)，特別是第8部分第76-93 章中所述的那些。
[0142] 例如，對于固體配方例如片劑來說，藥物的活性物質可以用藥物載體來造粒，例如 用常規的片劑成分如玉米淀粉，乳糖，蔗糖，山梨糖醇，滑石，硬脂酸鎂，磷酸二鈣或生理學 上可接受的橡膠，和藥物稀釋劑，例如水，來形成含有均勻分布的活性物質的固體組合物。 這里，均勻分布應當理解為表示該活性物質是均勻分布在整個組合物中的，以使得其能夠 容易的分成等效的單劑形式例如片劑、膠囊、糖衣丸。該固體組合物然后被分成單劑形式。 片劑或丸劑也可以通過一些其他方式來包覆或攙合（compound)，來產生具有延遲釋放的劑 型。合適的包覆手段是聚合物酸和聚合物與材料如蟲漆的混合物等，例如十六烷醇和/或 醋酸纖維素。
[0143] 在本發明的一種優選的實施方案中，所述鹽或共晶體存在于即釋型藥物中。
[0144] 在本發明的另一種優選的實施方案中，所述鹽或共晶體存在于受控的釋放形式的 藥物中。在說明書中，術語"受控的釋放形式"指的是不同于即釋型的任何類型的釋放形 式，并且包括例如延遲的釋放形式、延長的釋放形式、持續的釋放形式、緩慢釋放形式、長期 的釋放形式等。這些術語是本領域技術人員公知的，同樣公知的還有用于獲得這種類型的 釋放的手段、裝置、方法和過程。
[0145] 本發明的鹽或共晶體的"受控的釋放形式"例如延遲的釋放形式可以例如借助于 基質、涂層的延遲作用或具有滲透作用的釋放系統來實現（參見例如EP-A1439829)。但是， 如上所述，為了實現本發明的鹽或共晶體和由此它的組分（a)的受控釋放，這樣的配方并 非必需的，這歸因于本發明的鹽或共晶體固有的受控釋放性能。
[0146] 本發明的鹽或共晶體的受控釋放形式可以來自于用于口服、直腸或經皮給藥的配 方。優選將該藥物配制為用于每日一次給藥、每日兩次給藥（bid)或每日三次給藥，并且每 日兩次給藥（bid)是特別優選的。
[0147] 該藥物可以包含除了本發明的鹽或共晶體之外的一種或多種另外的藥劑。但是， 優選該藥物包含至少一種，優選一種，鹽或共晶體作為唯一的藥劑。
[0148] 本發明的鹽或共晶體對于患者的給藥量根據患者的體重、給藥方法和疾病和/或 疼痛的嚴重性而變化。本發明的鹽或共晶體的給藥量可以高到它的最大每日劑量，其是本 領域技術人員已知的。在一種優選的實施方案中，該藥物包含l-l〇〇〇mg，更優選10_500mg， 甚至更優選30-400mg，最優選40-300mg量的本發明的酸加成鹽或共晶體，作為基于該鹽或 共晶體的等價劑量。
[0149] 該藥物可以作為簡單的片劑和作為包覆的片劑（例如作為包膜的片劑或糖衣丸） 來提供。該片劑通常是圓形的和兩面凸的，但是長方形也是可能的。顆粒、球形體、小粒或 微膠囊也是可能的，其用于填充小袋或膠囊或壓成崩解片劑。
[0150] 為了避免副作用，優選含有至少0. 001-99. 999%的本發明的鹽或共晶體，特別是 低活性劑量的藥物。該藥物優選包含〇. 01重量％_99. 99重量％的本發明的鹽或共晶體，更 優選0. 1-90重量％，甚至更優選0. 5-80重量％，最優選1. 0-50重量％和特別是5. 0-20重 量％。為了避免副作用，有利的是可以在治療開始時將本發明的鹽或共晶體的給藥量逐漸 地（滴定）提高，以使身體對于活性物質慢慢變得適應。優選本發明的鹽或共晶體的首次 給藥劑量低于止痛活性劑量。
[0151] 特別優選該藥物具有口服藥物形式，其配制成每日一次或每日兩次給藥，并且包 含10-500mg量的至少一種本發明的鹽或共晶體，作為基于該鹽或共晶體的等價劑量。
[0152] 本發明的另一方面是將至少一種本發明的鹽或共晶體用于治療疼痛。
[0153] 優選該疼痛選自發炎疼痛、神經性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、內臟疼痛、偏頭痛和 與癌癥有關的疼痛。優選該疼痛是中度到強烈的。
[0154] 本發明的另一方面是至少一種本發明的鹽或共晶體用于制備治療疼痛所用的藥 物的用途。
[0155] 優選該疼痛選自發炎疼痛、神經性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、內臟疼痛、偏頭痛和 與癌癥有關的疼痛。優選該疼痛是中度到強烈的。
[0156] 本發明的另一方面是治療哺乳動物疼痛的方法，其包含將有效量的至少一種本發 明的鹽或共晶體給藥于該哺乳動物。
[0157] 優選該疼痛選自發炎疼痛、神經性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、內臟疼痛、偏頭痛和 與癌癥有關的疼痛。優選該疼痛是中度到強烈的。
[0158] 即使本發明的藥物表現出僅僅很少的副作用，但是它也會是有利的，例如為了避 免除了本發明的鹽或共晶體之外，對于使用嗎啡興奮劑，特別是納洛酮（naloxone)、環丙甲 輕二輕嗎啡酮（naltrexone)和/或稀丙左嗎喃（Ievallorphan)的某些類型的依賴性。
[0159] 本發明還涉及一種含有藥物的試劑盒（kit)，該藥物包含本發明的鹽或共晶體和 /或包括所述鹽或共晶體的劑型。
[0160] 本發明的套件優選設計來用于在每種情況中每日一次、每日兩次或每日三次的給 藥其中所含的藥物（劑型）。
[0161] 圖1顯示了他噴他多氫溴酸鹽的X射線粉末衍射圖。
[0162] 圖2顯示了他噴他多丙二酸鹽的X射線粉末衍射圖。
[0163] 圖3顯示了他噴他多糖精酸鹽的X射線粉末衍射圖。
[0164] 圖4顯示了他噴他多半富馬酸鹽的X射線粉末衍射圖。
[0165] 圖5顯示了他噴他多煙酸鹽（多晶型物A1)的X射線粉末衍射圖。
[0166] 圖6顯示了他噴他多煙酸鹽（多晶型物B1)的X射線粉末衍射圖。
[0167] 圖7顯示了他噴他多撲酸鹽（多晶型物A)的X射線粉末衍射圖。
[0168] 圖8顯示了他噴他多撲酸鹽（多晶型物B)的X射線粉末衍射圖。
[0169] 圖9顯示了他噴他多1-羥基-2-萘甲酸鹽的X射線粉末衍射圖。
[0170] 圖10顯示了他噴他多半（2S，3S)_二-苯甲酰酒石酸鹽的X射線粉末衍射圖。
[0171] 圖11顯示了他噴他多癸二酸鹽的X射線粉末衍射圖。
[0172] 圖12顯示了他噴他多氫溴酸鹽的溶解曲線（介質：SIFsp :菱形、正方形、三角形； SGFsp :十字、星號、圓）。
[0173] 圖13顯示了他噴他多丙二酸鹽的溶解曲線（介質：SIFsp :菱形、正方形、三角形； SGFsp :十字、星號、圓）。
[0174] 圖14顯示了他噴他多硝酸鹽的溶解曲線（介質：SIFsp :菱形、正方形、三角形； SGFsp :十字、星號、圓）。
[0175] 圖15顯示了他噴他多半富馬酸鹽的溶解曲線（介質：SIFsp :菱形、正方形、三角 形；SGFsp :十字、星號、圓）。
[0176] 圖16顯示了他噴他多煙酸鹽的溶解曲線（介質：SIFsp :菱形、正方形、三角形； SGFsp :十字、星號、圓）。
[0177] 圖17a顯示了他噴他多撲酸鹽的溶解曲線（介質：SGFsp)。
[0178] 圖17b顯示了他噴他多撲酸鹽的溶解曲線（介質：SIFsp)。
[0179] 圖18a顯示了他噴他多1-羥基-2-萘甲酸鹽的溶解曲線（介質：SGFsp)。
[0180] 圖18b顯示了他噴他多1-羥基-2-萘甲酸鹽的溶解曲線（介質：SIFsp)。
[0181] 圖19a顯示了他噴他多半（2S，2S)_二-苯甲酰酒石酸鹽的溶解曲線（介質： SGFsp)〇
[0182] 圖19b顯示了他噴他多半（2S，2S)_二-苯甲酰酒石酸鹽的溶解曲線（介質： SIFsp)〇
[0183] 圖20a顯示了他噴他多癸二酸鹽的溶解曲線（介質：SGFsp)。
[0184] 圖20b顯示了他噴他多癸二酸鹽的溶解曲線（介質：SIFsp)。
[0185] 圖21a顯示了他噴他多1-羥基-2-萘甲酸鹽（符號：菱形）、他噴他多撲酸鹽（符 號：正方形）、他噴他多癸二酸鹽（符號：三角形）和半（2S，2S)_二-苯甲酰酒石酸鹽（符 號：十字）的平均溶解曲線（介質=SGFsp)。
[0186] 圖21b顯示了他噴他多1-羥基-2-萘甲酸鹽（符號：菱形）、他噴他多撲酸鹽（符 號：正方形）、他噴他多癸二酸鹽（符號：三角形）和半（2S，2S)_二-苯甲酰酒石酸鹽（符 號：十字）的平均溶解曲線（介質：SIFsp)。
[0187] 下面的實施例用于進一步解釋本發明，但是不應當解釋為限制性的。 實施例
[0188] 為了制造此下所述的具體鹽或共晶體，將游離他噴他多堿（在下面稱作他噴他 多）用作起始材料，其可以如EP-A0693475所述來獲得。
[0189] 實施例bl-Ι :他噴他多和（2S，3S)_二苯甲酰酒石酸的鹽或共晶體 將20g(0.090mol)的他噴他多和16. 19g(0.045mol)的（+)-(2S，3S)二苯甲酰酒石酸 溶解在400mL的丙酮中。將該混合物在室溫攪拌大約3小時。將所形成的結晶沉淀物濾出， 并在減壓（6mbar)和 40°C下干燥（產率 36. lg，100%，熔點（DSC) :1=152.51:,1=170.7-(:; 9.7 J/g，1=185. 7°C，TP=188.2°C，119.1 J/g)。1H-NMR 分析顯示了 2 :1-化學計量的他噴 他多和（+)_(2S，3S)二苯甲酰酒石酸。
[0190] 實施例b 1-2 :他噴他多和癸二酸的鹽或共晶體 將125g(0. 56mol)的他噴他多溶解在700mL的乙酸乙酯中。向該溶液中分部分加入作 為固體的114. 21g(0. 56mol)的癸二酸。然后加入50mL的乙酸乙酯。隨后將所形成的懸浮 液攪拌15小時。然后將所形成的結晶白色沉淀物緩慢濾出，并且在60°C和減壓（6mbar)下 干燥（產率：232. 96g，97. 37%，熔點（DSC) :1=77. 9°C，Tp=81. 1°C，99. 5 J/g)。1H-NMR 分析 顯示了 I :1-化學計量的他噴他多和癸二酸。
[0191] 實施例bl-3 :他噴他多和1-羥基-2-萘甲酸的鹽或共晶體 將120g(0. 54mol)的他噴他多溶解在700mL的2-丙醇中。向該溶液中分部分加入作為 固體的102.02g(0. 54mol)的1-羥基-2-萘甲酸。然后加入IOOmL的2-丙醇。在完全加入 之后，將所形成的懸浮液攪拌18小時。然后將晶體化的淡褐色沉淀物濾出，并且在50°C和 減壓（6mbar)下干燥（產率：199. 43g，89. 83%，熔點（DSC) :1=114. 9°C，Tp=122. 7°C，1.0 J/ SJci=ISTfaTp=ISigcCjS. 3 J/g)。1H-NMR分析顯示了 I :1-化學計量的他噴他多和 1-羥基-2-萘甲酸。
[0192] 實施例b 1-4 :他噴他多和撲酸的鹽或共晶體 bl-4-l ： 將8g(0. 036mol)的他噴他多和14. 037g的撲酸（0· 036mol)懸浮于300mL的2-丙 醇中。添加后，將所形成的懸浮液攪拌19小時。然后將晶體化的黃色沉淀物緩慢濾出，并 且在 50°C和減壓（6mbar)下干燥 7 小時（產率：20. 86g，94. 7%，熔點（DSC) =Tci=IH. 7°C， TP=122.0°C;1.5 J/g 4=214.81:,1=219.1-(:,58.01^)0 1H-NMR 分析顯示了 I :1-化學計 量的他噴他多和撲酸。
[0193] b 1-4-2 ： 將877. 32mg的撲酸（0. 00226mol)懸浮于50mL的乙醇中。向該混合物中加入 lg(0. 0045mol)的他噴他多在5mL乙醇中的溶液。添加后，將所形成的懸浮液攪拌1小時。 然后將晶體化的白色沉淀物緩慢濾出，并且在40°C和減壓（6mbar)下干燥3天（產率： I. 564g，83. 3%，熔點（DSC) :1=222. 6°C，TP=226. 5°C，96. 7 J/g) ZH-NMR分析顯示了 2 :1_化 學計量的他噴他多和撲酸（半撲酸鹽）。
[0194] b 1-4-3 ： 將110g(0. 496mol)的他噴他多溶解在3 L的2-丙醇中。向該溶液中，將 193. 0g(0. 496mol)的撲酸作為固體分部分加入到所形成的溶液中。然后加入I L的2-丙 醇。添加后，將所形成的懸浮液攪拌24小時。然后將晶體化的黃色沉淀物緩慢濾出，并且 在60°C和減壓（6mbar)下干燥（產率：298. 14g，98. 36%)。1H-NMR分析顯示了 1 :0· 9-化學 計量的他噴他多和撲酸。為了除去多余的游離他噴他多堿，將該固體懸浮于1.7 L的乙酸 乙酯中，并且攪拌。在3小時后，然后將晶體化的黃色沉淀物緩慢濾出，并且在60°C和減壓 (3mbar)下干燥（產率：288. 43g，95. 16% ;熔點（DSC) :1=217. 3Γ，Tp=220.1 cC ;57· 2 J/g〇 重量損失（TGA，范圍31-171°C ):小于0. 1%。1H-NMR分析顯示了 I :1-化學計量的他噴他 多和撲酸。根據XRH)分析，獲得了多晶型物A。
[0195] b 1-4-4 ： 將501. 32mg的他噴他多和878. 83mg的撲酸裝入PLS-小瓶（vial)中，并隨后懸浮于 30mL的四氫呋喃中。然后將所形成的混合物在30°C和400rpm下渦動過夜。然后蒸發掉 溶劑，產生黃色油，將其置于冰箱中結晶化。7天后，獲得一種非常硬的黃色固體，將其通 過 1H-NMR光譜法進行分析。發現該樣品包含大約8%四氫呋喃。因此將該固體在40°C和 大約7mbar下干燥16小時。干燥的固體的 1H-NMR分析顯示了 I :1_化學計量的他噴他多 和撲酸，具有大約5%的四氫呋喃。該產品顯示熔點（DSC)Tci=SS. 3°C;TP=58.0°C;1.4 J/g; Τ〇=125· 2°C ;TP=130.1 cC ;46· 7 J/g Το=208· 6Γ ;ΤΡ=217· 2°C ;41. OJ/g。重量損失（TGA ;范 圍 53-167°C ) :-5. 7% Jci=Ill 41°C 4=205. 50°C。根據 XRPD 分析，獲得了多晶型物 B。
[0196] 實施例b 1-5 :他噴他多和硝酸的鹽或共晶體 將20g(0. 090mol)的他噴他多溶解在70mL的丙酮中。在室溫下分部分以10〇μL向該 溶液中加入6. 30mL的硝酸。減壓蒸發掉溶劑，并將所形成的黃色油在室溫攪拌16 h。16 小時后，將一部分的油狀材料晶體化。加入50mL的乙酸乙酯，將其余油狀材料也在幾分鐘 內晶體化。蒸發40mL的溶劑。加入60mL的丙酮。將所形成的懸浮液在50°C回流10分鐘。 加入IOOmL的丙酮，將該混合物在50°C再次回流10分鐘。蒸發40mL的溶劑，并將所形成的 混合物攪拌1. 5小時。然后將該晶體化的沉淀物濾出，并且在減壓（6mbar)和40°C下干燥 (產率 21.32g，83%，熔點（DSC) :Τ0=86·%~，ΤΡ=88·2Γ，0·4 Χ^;Τ0=119·7Γ，ΤΡ=121·3Γ， 119. 3 J/g)。1H-NMR分析顯示了 I :1-化學計量的他噴他多和硝酸。
[0197] 實施例b2_la :他噴他多和煙酸的鹽或共晶體 向20g(0.090mol)的他噴他多和11. 126g(0.090mol)的煙酸中加入120mL的THF，產生 灰色懸浮液。然后濾出所述懸浮液的沉淀物。將濾出液保持在室溫，并緩慢蒸發掉