3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的鹽或共晶體的制作方法
【專利說明】3- (3-二甲基氨基-1 -乙基-2-甲基-丙基）-苯酚的鹽或 共晶體
[0001] 本申請是國際申請日為2011年7月22日的發明名稱為"3_(3_二甲基氛基-1-乙 基-2-甲基-丙基）-苯酚的鹽或共晶體"的PCT/EP2011/003674號發明專利申請的分案申 請，原申請進入中國國家階段獲得的國家申請號為201180035856. 7。
[0002] 本發明涉及3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基）_苯酚（組分a)和至少 一種酸組分（bl)或至少一種酸組分（b2)的鹽或共晶體，其中組分（a)和組分（b2)的鹽或 共晶體是以結晶和/或無定形的形式存在的，還涉及包含所述鹽或共晶體的藥物以及所述 鹽或共晶體用于治療疼痛的用途。
[0003] 3_ (3_二甲基氛基-1-乙基_2_甲基-丙基）_苯酸化合物，例如（1R，2R) _3_ (3_二 甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基）-苯酚（其也稱作他噴他多（tapentadol) (CAS no. 175591-23-8))，是合成的、中樞作用的止痛劑，其在疼痛治療中是有效的。
[0004] 他噴他多表現出雙重作用機理，其一方面充當μ-阿片受體興奮劑，另一方面充當 去甲腎上腺素傳輸劑抑制劑。在人類中，他噴他多對于重組產生的μ-阿片受體的親合性比 嗎啡小18倍。但是，臨床研究已經顯示他噴他多的緩解疼痛作用僅僅比嗎啡小兩到三倍。 在對于重組體μ-阿片受體的親合性降低18倍的同時，止痛功效僅僅稍微降低表明，他噴他 多的去甲腎上腺素傳輸劑抑制性也對它的止痛功效作出了貢獻。因此，可以假定他噴他多 具有與純μ-阿片受體興奮劑類似的止痛功效，但是具有更少的與μ-阿片受體有關的副作 用。該化合物可以以它的自由堿或作為鹽或溶劑化物的形式來使用。自由他噴他多堿和它 的鹽酸鹽的生產例如從ΕΡ-Α0693475中是已知的。
[0005] 用于3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基）_苯酚化合物如他噴他多的口 服給藥的常規配方通常會導致活性物質在胃腸道中的快速釋放，由此導致它的止痛作用非 常快的開始。隨后，觀察到所述作用的非常快的降低。為了實現在長時間內的有效止痛作 用，即，為了確保活性物質在患者血漿中足夠高的濃度，由此必需將含有所述活性物質的藥 物組合物以相對較短的時間間隔內給藥。但是，頻繁給藥的需要會導致給藥錯誤和導致所 述化合物在血漿中的濃度不期望的變化，這會對患者的依從性和治療益處造成損害，特別 是當治療慢性疼痛病情時更是如此。
[0006] 為了克服常規配方的該缺點，EP-A1439829提出了借助于延遲作用，即，借助于基 質、覆層或在基于滲透作用的釋放體系中，提供一種適于口服給藥的包含3- (3-二甲基氨 基-1-乙基-2-甲基-丙基）-苯酚或它的鹽酸鹽的延遲釋放的藥物組合物。因為3- (3-二 甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基）-苯酚的鹽酸鹽在水和含水介質中具有高的溶解度，因 此為了實現3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基）-苯酚在給藥之后的受控釋放，這 樣的通過延遲作用的延遲釋放配方的制造被認為是必要的。
[0007] 但是，仍然需要可選擇的包含3- (3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基）-苯酚 化合物，例如他噴他多，的給藥形式，通過其能夠實現活性物質的受控釋放。此外，需要這樣 的給藥形式，其不必需使用另外的延遲手段來配制。
[0008] 所以本發明的一個目的是提供呈適于給藥的形式，特別是固體形式，例如用于口 服給藥，的3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基）-苯酚化合物，其在例如溶解性、吸 收性、血液濃度或藥物活性化合物的生物藥效率方面優于現有技術。
[0009] 本發明的另一目的是提供呈適于給藥的形式，例如固體形式，的3-(3-二甲基氨 基-1-乙基-2-甲基-丙基）_苯酚化合物，其允許3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲 基-丙基）-苯酚化合物的受控釋放，而不必需如EP-A1439829所述通過延遲作用或通過儲 庫（cbpot)配方以延遲釋放形式存在。
[0010] 這些目的已經通過本發明的藥物鹽或共晶體實現。
[0011] 已經令人驚訝地發現，根據本發明的作為組分（a)的、呈與至少一種酸（bl)或 (b2)的鹽或共晶體形式的3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基）苯酚化合物使得能 夠控制所述鹽或共晶體和由此它的組分（a)的溶解性，優選在含水介質（如水）中的溶解 性。這促進了以目標方式進行的釋放。
[0012] 具體地，已經令人驚訝的發現，所述對組分（a)溶解性的控制會受到本發明的鹽 或共晶體的溶解性的影響，即，受到酸（bl)或（b2)的選擇的影響，例如通過采用酸（bl)或 (b2)來形成本發明的鹽或共晶體，其在含水介質（如水）中的溶解性小于例如鹽酸加成鹽 (但是其在對于期望的給藥形式例如口服給藥來說所必需的所述介質中仍然具有足夠的或 良好的溶解性），由此導致不同的溶解性曲線，特別是降低的溶解性曲線，和由此導致所形 成的鹽或共晶體的不同的藥理動力學曲線，從而導致它的組分（a)的受控釋放曲線。
[0013] 所以，本發明的鹽或共晶體使得能夠通過選擇至少一種合適的酸（bl)或（b2)，由 于所述鹽或共晶體的固有性能而實現3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基）苯酚化 合物的受控釋放。因此，與包含3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基）苯酚化合物 的常規配方，例如包含他噴他多的高水溶性鹽酸加成鹽的配方相反，本發明的鹽或共晶體 不必以借助于基質、涂層或如EP-A1439829中所述在表現滲透作用的釋放體系中的延遲釋 放形式提供，或以儲庫配方提供，來實現期望的受控釋放性能。
[0014] 因此，在它的一個方面，本發明涉及以下組分的鹽或共晶體： (a) 3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基）_苯酚，和 (bl)選自以下的至少一種酸：氟化氫，碘化氫，硼酸，硝酸，碳酸，磷酸，過乙酸，過碘 酸，氨基磺酸，亞硫酸，硫代乙酸，硫代二丙酸，三氟甲烷磺酸，三甲基乙酸，叔丁基乙酸， 2, 2-二氯-乙酸，硫氰酸，羥基乙磺酸，乙酰基氨基乙酸，丙酸，2-巰基丙酸，丁酸，異丁酸， 戊酸，2-甲基戊酸，異戊酸，2-甲基丁酸，己酸，2-乙基丁酸，3-甲基戊酸，4-甲基戊酸，庚 酸，（E)-2-庚烯酸，2-甲基己酸，5-甲基己酸，辛酸（氧脂酸），2-甲基庚酸，4-甲基辛酸， 壬酸，癸酸（發酸），4-甲基壬酸，十一烷酸，4-乙基辛酸，月桂酸，肉豆蔻酸，棕櫚酸，十八烷 酸（硬脂酸），（E) -2- 丁烯酸，反式-2-甲基-2- 丁烯酸，3-甲基巴豆酸，2-戊烯酸，4-戊 烯酸，反式-2-己烯酸，3-己烯酸，2-甲基-2-戊烯酸，2-甲基-3-戊烯酸，2-甲基-4-戊 烯酸，4-甲基戊-2-烯酸，2，4-二甲基-2-戊烯酸，（E) -2-辛烯酸，（E) -2-壬烯酸，4-癸烯 酸，5-癸烯酸，6-癸烯酸，9-癸烯酸，（E) -2-癸烯酸，3, 7-二甲基-6-辛烯酸，10-十一碳 烯酸，油酸，L-(+)_酒石酸，二苯甲酰酒石酸，（2S，3S)_二苯甲酰酒石酸，L-(-)-蘋果酸， D_(+)_蘋果酸，L-(+)_乳酸，（S)-(+)_扁桃酸，戊二酸，己二酸，癸二酸，單甲基癸二酸，乙 醇酸，2-羥基琥珀酸，亞油酸，乙烷磺酸，乙烷-1，2-二磺酸，己烷-1-磺酸，4-甲基苯磺酸， 苯磺酸，樟腦-10-磺酸，（+)-樟腦-10-磺酸，萘1，5-二磺酸，萘1-磺酸，萘2-磺酸，N-十一 烷基苯磺酸，2-羥基乙烷磺酸，對氯苯磺酸，月桂基硫酸，十二烷基硫酸，烏頭酸（aconitic acid)，肉桂酸，山梨酸，葡庚糖酸（glucoheptonic acid)，粘康酸（muconic acid)，半乳糖 二酸（galactaric acid)(粘酸），苯氧基乙酸，苯基乙酸，3-苯基丙酸，苯甲酸，4-羥基苯 甲酸，鄰（4-羥基苯甲酰）苯甲酸，2，4-二羥基苯甲酸，水楊酸，4-氨基水楊酸，2, 4, 6-三甲 基苯甲酸，2-氨基苯甲酸，3-氨基苯甲酸，4-氨基苯甲酸，4-乙酰氨基苯甲酸，2-甲氧基苯 甲酸，3-甲氧基苯甲酸，茴香酸，N-苯甲酰氨基苯甲酸，羥基萘甲酸，萘甲酸，1-羥基-2-萘 甲酸，2-羥基-1-萘烯酸，香草酸，葡糖酸，抗壞血酸，L-(+)-抗壞血酸，香葉酸（geranic acid)，丙酮酸，α-酮丁酸，乙酰丙酸，3-羥基-2-氧代-丙酸，3-甲基-2-氧代-丁酸，3-甲 基-2-氧代-戊酸，4-甲基-2-氧代-戊酸，4-(甲基硫）-2-氧代-丁酸，2-氧代-戊二酸， 2_氧代-3-苯基丙酸，2-氧代-戊二酸，撲酸（帕莫酸），樟腦酸，環拉酸（cyclamic acid)， 乙酰氨基磺酸，環己烷乙酸，環己烷羧酸，順式-2-庚基環丙烷羧酸，反式-2-庚基環丙烷羧 酸，環戊烷丙酸，4-甲基雙環[2. 2. 2]辛-2-烯-1-羧酸，龍膽酸，乳清酸，5-氧代-脯氨酸， 去氫乙酸，4,4'_亞甲基雙（3-羥基-2-烯-1-羧酸），焦谷氨酸，賴氨酸（lysinic acid)， L-賴氨酸（L-lysinic acid)，L-天冬氨酸，L-谷氨酸，乙酰基氨基乙酸，褐藻酸，1-羥基亞 乙基-1，1-二膦酸，甘油磷酸，乳糖酸（lactobionic acid)，gluceptic acid，氨基三（亞甲 基膦酸）， 或 (b2)選自以下的至少一種酸：氫溴酸，硫酸，蘋果酸，甲酸，酒石酸，煙酸，乙酸， 琥珀酸，富馬酸，馬來酸，馬尿酸，甲烷磺酸，檸檬酸，乳酸，扁桃酸，丙二酸，草酸，麩 胺酸（glutaminic acid)，谷氨酸，氨基苯甲酸，α-硫辛酸，天冬氨酸，天門冬氨酸 (asparaginic acid)，糖精，乙酰基水楊酸，[2-(2, 6-二氯苯基氨基）苯基]乙酸（雙氯芬 酸（Diclofenac))，二吡喃酮[(1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2, 3-二氫-IH-吡唑-4-基） 甲基氨基]-甲烷磺酸（安乃近（Metamizol) )，2-(3'_氟二苯基-4-基）丙酸（氟比洛芬 (Flurbiprofen))，2-(3-苯甲酰苯基）丙酸（酮洛芬（Ketoprofen) )，（+)-(S)-2-(6-甲氧 基萘-2-基）丙酸（萘普生）和2-(4-異丁基苯基）丙酸（布洛芬）。
[0015] 優選本發明涉及以下組分的鹽或共晶體： (a) 3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基）-苯酚，和 (bl)選自以下的至少一種酸：氟化氫，碘化氫，硼酸，硝酸，碳酸，磷酸，過乙酸，過碘 酸，氨基磺酸，亞硫酸，硫代乙酸，硫代二丙酸，三氟甲烷磺酸，三甲基乙酸，叔丁基乙酸，2， 2-二氯-乙酸，硫氰酸，羥基乙磺酸，乙酰基氨基乙酸，丙酸，2-巰基丙酸，丁酸，異丁酸，戊 酸，2-甲基戊酸，異戊酸，2-甲基丁酸，己酸，2-乙基丁酸，3-甲基戊酸，4-甲基戊酸，庚酸， (E)-2-庚烯酸，2-甲基己酸，5-甲基己酸，辛酸（氧脂酸），2_甲基庚酸，4-甲基辛酸，壬 酸，癸酸（發酸），4-甲基壬酸，十一烷酸，4-乙基辛酸，月桂酸，肉豆蔻酸，棕櫚酸，十八烷 酸（硬脂酸），（E) -2- 丁烯酸，反式-2-甲基-2- 丁烯酸，3-甲基巴豆酸，2-戊烯酸，4-戊烯 酸，反式-2-己烯酸，3-己烯酸，2-甲基-2-戊烯酸，2-甲基-3-戊烯酸，2-甲基-4-戊烯 酸，4-甲基戊-2-酸，2,4-二甲基-2-戊烯酸，（E)-2-辛烯酸，（E)-2-壬烯酸，4-癸烯酸， 5_癸烯酸，6-癸烯酸，9-癸烯酸，（E) -2-癸烯酸，3, 7-二甲基-6-辛烯酸，10-十一碳烯酸， 油酸，L-(+)_酒石酸，L-(+)_乳酸，（S)-(+)_扁桃酸，戊二酸，己二酸，癸二酸，單甲基癸二 酸，乙醇酸，2-羥基琥珀酸，亞油酸，乙烷磺酸，乙烷-1，2-二磺酸，己烷-1-磺酸，4-甲基苯 磺酸，苯磺酸，萘I，5-二磺酸，萘1-磺酸，萘2-磺酸，N-十一烷基苯磺酸，2-羥基乙烷磺酸， 對氯苯磺酸，月桂基硫酸，十二烷基硫酸，烏頭酸，肉桂酸，山梨酸，葡庚糖酸，粘康酸，半乳 糖二酸（粘酸），苯氧基乙酸，苯基乙酸，3-苯基丙酸，苯甲酸，4-羥基苯甲酸，鄰（4-羥基苯 甲酰）苯甲酸，2,4-二羥基苯甲酸，4-氨基水楊酸，2,4,6-三甲基苯甲酸，2-氨基苯甲酸， 3-氨基苯甲酸，4-氨基苯甲酸，4-乙酰氨基苯甲酸，2-甲氧基苯甲酸，3-甲氧基苯甲酸，茴 香酸，N-苯甲酰氨基苯甲酸，羥基萘甲酸，萘甲酸，1-羥基-2-萘甲酸，2-羥基-1-萘烯酸， 香草酸，葡糖酸，抗壞血酸，L-(+)-抗壞血酸，香葉酸，丙酮酸，α -酮丁酸，乙酰丙酸，3-羥 基-2-氧代-丙酸，3-甲基-2-氧代-丁酸，3-甲基-2-氧代-戊酸，4-甲基-2-氧代-戊 酸，4-(甲基硫）-2-氧代-丁酸，2-氧代-戊二酸，2-氧代-3-苯基丙酸，2-氧代-戊二酸， 撲酸（帕莫酸），樟腦酸，環拉酸，乙酰氨基磺酸，環己烷乙酸，環己烷羧酸，順式-2-庚基環 丙烷羧酸，反式-2-庚基環丙烷羧酸，環戊烷丙酸，4-甲基雙環[2. 2. 2]辛-2-烯-1-羧酸， 龍膽酸，乳清酸，5-氧代-脯氨酸，去氫乙酸，4, 4' -亞甲基雙（3-羥基-2-烯-1-羧酸）， 焦谷氨酸，賴氨酸，L-賴氨酸，L-天冬氨酸，L-谷氨酸，乙酰基氨基乙酸，褐藻酸，1-羥基 亞乙基-1，1-二膦酸，甘油磷酸，乳糖酸，glue印tic acid，氨基三（亞甲基膦酸）， 或 (b2)選自以下的至少一種酸：氫溴酸，硫酸，甲酸，酒石酸，煙酸，乙酸，琥珀酸，富馬 酸，馬尿酸，甲烷磺酸，檸檬酸，乳酸，扁桃酸，丙二酸，草酸，麩胺酸，谷氨酸，氨基苯甲酸， α-硫辛酸，天冬氨酸，天門冬氨酸，糖精，乙酰基水楊酸，[2_(2, 6-二氯苯基氨基）苯基] 乙酸（雙氯芬酸），二吡喃酮[(1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2, 3-二氫-IH-吡唑-4-基） 甲基氨基]-甲烷磺酸（安乃近（Metamizol) )，2-(3'-氟二苯基-4-基）丙酸（氟比洛芬 (Flurbiprofen))，2-(3-苯甲酰苯基）丙酸（酮洛芬（Ketoprofen) )，（+)-(S)-2-(6-甲氧 基萘-2-基）丙酸（萘普生）和2-(4-異丁基苯基）丙酸（布洛芬）。
[0016] 在一種實施方案中，本發明涉及以下組分的鹽或共晶體： (a) 3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基）_苯酚，和 (bl)選自以下的至少一種酸：撲酸（embonic acid)，（2S，3S)-二苯甲酰酒石酸，二苯 甲酰酒石酸，癸二酸，1-羥基-2-萘甲酸，磷酸，L-(+)-酒石酸，賴氨酸（lysinic acid)， L-賴氨酸，D-(+)_蘋果酸，4-甲基苯磺酸，乙烷磺酸，苯甲酸，肉桂酸，L-(+)_乳酸， S- (+)-扁桃酸，（+)-樟腦-10-磺酸，葡糖酸，L- (+)-抗壞血酸，抗壞血酸，棕櫚酸，萘-1， 5-二磺酸，己酸，油酸，硬脂酸，龍膽酸，辛酸，癸酸，硝酸，乳清酸（orotic acid)、粘酸 (mucic acid)、褐藻酸和乙酰氨基橫酸（acesulfamic acid)，或 (b2)選自以下的至少一種酸：煙酸，氫溴酸，硫酸，乙酸，草酸，琥珀酸，富馬酸，馬來 酸，馬尿酸（hippuric acid)，乳酸，扁桃酸，丙二酸，蘋果酸，酒石酸，甲烷磺酸，檸檬酸，乳 酸，扁桃酸和糖精。
[0017] 在又一種實施方案中，本發明涉及以下組分的鹽或共晶體： (a) 3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基）-苯酚，和 (bl)選自以下的至少一種酸：撲酸，癸二酸，1-羥基-2-萘甲酸，磷酸，L_(+)_酒石酸， 賴氨酸，L-賴氨酸，4-甲基苯磺酸，乙烷磺酸，苯甲酸，肉桂酸，L-(+)_乳酸，S-(+)_扁桃酸， 葡糖酸，L- (+)-抗壞血酸，抗壞血酸，棕櫚酸，萘-1，5-二磺酸，己酸，油酸，硬脂酸，龍膽酸， 辛酸，癸酸，硝酸，乳清酸，粘酸，褐藻酸和乙酰氨基磺酸，或 (b2)選自以下的至少一種酸：煙酸，氫溴酸，硫酸，乙酸，草酸，琥珀酸，富馬酸，馬尿 酸，乳酸，扁桃酸，丙二酸，酒石酸，甲烷磺酸，檸檬酸，乳酸，扁桃酸和糖精。
[0018] 在本發明一種優選的實施方案中，組分（bl)是選自以下的至少一種酸：（2S， 3S)-二苯甲酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、癸二酸、1-羥基-2-萘甲酸、硝酸和撲酸。
[0019] 在本發明的另外一種優選的實施方案中，組分（bl)是選自以下的至少一種酸： (2S，3S)-二苯甲酰酒石酸、癸二酸、1-羥基-2-萘甲酸和撲酸。
[0020] 在本發明的仍然另外一種優選的實施方案中，組分（bl)是選自以下的至少一種 酸：癸二酸、1-羥基-2-萘甲酸和撲酸。
[0021] 在本發明的仍然另外一種優選的實施方案中，組分（b2)是選自以下的至少一種 酸：煙酸、氫溴酸、富馬酸、丙二酸和硫酸。
[0022] 在本發明又一種優選的實施方案中，組分（b2)是煙酸。
[0023] 優選3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基）_苯酚化合物（即，本發明的鹽 或共晶體的組分（a))是根據式（I-a)、（I-b)、（Ι-c)或（I-d)的化合物或其任意混合比例 的任何混合物：
即，選自以下的化合物： (1R，2R) _3_ (3_二甲基氛基-1-乙基_2_甲基-丙基）-苯酸（Ι-a)， (1S，2S) _3_ (3_二甲基氛基-1-乙基_2_甲基-丙基）-苯酸（I_b)， (lR，2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基）-苯酚（Ι-c) (1S，2R) _3_ (3_二甲基氛基-1-乙基_2_甲基-丙基）-苯酸（Ι-d)， 及其任意的混合物。
[0024] 特別優選的3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基）_苯酚化合物是根據式 (I-a)或（I-b)的化合物或其任意混合比例的任何混合物。
[0025] 最優選的化合物是根據式（I-a)的化合物，即，（lR，2R)-3_(3-二甲基氨基-1-乙 基-2-甲基-丙基）-苯酚（I-a)。如上所述，根據式（I-a)的化合物也稱作他噴他多。
[0026] 在它的一個特別優選的實施方案中，本發明涉及以下組分的鹽或共晶體： (a) (1R，2R) _3_ (3_二甲基氛基-1-乙基_2_甲基-丙基）-苯酸，和 (bl)選自以下的至少一種酸：撲酸、（2S，3S)_