制造硝基苯化合物的方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及通式（1)的硝基苯化合物的制造方法：
[0002] [化 1]
[0004] (式中，R1表示鹵原子；R2、R3和R4可以相同或不同，表示氫原子、鹵原子或烷基；R 5表示鹵原子或烷氧羰基）。
【背景技術】
[0005] 通式（1)的硝基苯化合物作為制造各種有益的有機化合物的中間體是有用的。特 別是，2, 6-二氯硝基苯（參見專利文獻1和專利文獻2)以及2-氯-6-燒氧幾基硝基苯類 (參見專利文獻3和專利文獻4)作為制造醫藥和農藥等的中間體為人所知。
[0006] 作為通式（1)的硝基苯化合物的制造方法，已知有由苯胺化合物的重氮化和后續 的硝化所組成的制造方法（參見專利文獻5和非專利文獻1)。但是，該方法存在幾個問題 點。一個問題是，因為作為溶劑使用大量的水，所以經濟效益低。另一問題是，生成二硝基 化合物副產物。此處，二硝基化合物是指二硝基苯化合物。即，二硝基化合物是指在苯環上 有2個硝基的化合物。一般知道，該二硝基化合物極其危險。即使是以少量生成該二硝基 化合物，在工業上也是不利的。然而，如比較例1所示，該方法中生成了 3%以上的二硝基化 合物。產生3%的二硝基化合物副產物是期望得到改善的問題。總之，期待有減少副產物二 硝基化合物的量的方法。
[0007] 另一方面，作為通式（1)的硝基苯化合物的制造方法，人們知道，使用過氧化氫將 苯胺化合物氧化的方法（參見專利文獻6)。該方法中，使用在工業實施的操作中為保證安 全而必須予以注意的過氧化氫。與專利文獻6以前的公知的傳統技術相比，專利文獻6所 記載的方法優異，然而，使用過氧化氫這一點尚有改善的余地。
[0008] 現有技術文獻
[0009] 專利文獻
[0010] 專利文獻1 :日本特表2005-533756號公報
[0011] 專利文獻2 :日本特表2008-537953號公報
[0012] 專利文獻3 :國際申請公開第2005/081960號公報
[0013] 專利文獻4 :美國專利第5084086號說明書
[0014] 專利文獻5 :日本特許第2606291號公報
[0015] 專利文獻6 :國際申請公開第2013/005425號公報
[0016] 非專利文獻
[0017] 非專利文獻1 :《天津大學學報》（英文版），2002年，8卷，1號，40-41頁
【發明內容】
[0018] 發明所要解決的技術問題
[0019] 本發明的目的在于提供與現有技術相比可提高經濟效益的通式（1)的硝基苯化 合物的制造方法。具體地，例如，本發明的目的是提供減少使用水的量的通式（1)的硝基苯 化合物的制造方法。
[0020] 本發明的另一目的是提供提高了安全性的通式（1)的硝基苯化合物的制造方法。 具體地，例如，本發明的另一目的是提供可以減少副產物二硝基化合物的量的通式（1)的 硝基苯化合物的制造方法。
[0021] 本發明的再一目的是提供不使用過氧化氫的通式（1)的硝基苯化合物的制造方 法。
[0022] 總之，本發明的目的是提供經濟上有利且適合工業化的通式（1)的硝基苯化合物 的制造方法。
[0023] 解決技術問題的技術手段
[0024] 鑒于上述狀況，本發明者們對通式（1)的硝基苯化合物的制造方法進行了潛心研 究。其結果意外發現，通過調節反應體系中使用的水的總量，可以抑制產生副產物二硝基衍 生物等的多硝基衍生物，可以提供安全的工業制造方法。即，發現通過通式（1)表示的硝基 苯化合物的下述制造方法可以解決上述技術問題，使通式（2)表示的苯胺化合物在亞硝酸 的金屬鹽和酸的存在下反應后，使得到的產物或含有產物的反應混合物在亞硝酸的金屬鹽 和銅化合物的存在下進一步反應，所述方法的特征在于，反應中使用的水的總量為：相對于 1摩爾的通式（2)表示的化合物，為I. 2-2. 2L，
[0025] [化 2]
[0027] (式中，R1表示鹵原子；R2、R3和R4可以相同或不同，表示氫原子、鹵原子或烷基；R 5表示鹵原子或烷氧羰基），
[0028] [化 3]
[0029] CN 105189447 A 說明書 3/15 頁
[0030](式中，R1、R2、R3、R4和R 5如上述定義）。
[0031 ] 本發明者們基于這一認識完成了本發明。
[0032] SP，本發明如下：
[0033] (1)通式（1)表示的硝基苯化合物的制造方法，其中，所述方法包括以下工序：
[0034] (i)使通式（2)表示的苯胺化合物在亞硝酸的金屬鹽和酸的存在下進行反應的工 序，
[0035] (ii)使工序（i)的產物在亞硝酸的金屬鹽和銅化合物的存在下進行反應的工序，
[0036] 其特征在于，工序（ii)中使用的水的總量為：相對于1摩爾的通式（2)的化合物， 為 I. 2-2. 2L，
[0037] [化 4]
[0039] (式中，R1表示鹵原子；R2、R3和R4可以相同或不同，表示氫原子、鹵原子或烷基；R 5表示鹵原子或烷氧羰基），
[0040] [化 5]
[0042] (式中，1^、1?2、1?3、1?4和1?5如上述定義）。
[0043] (2)根據⑴所記載的方法，其中，工序（ii)中使用的水的總量為：相對于1摩爾 的通式（2)的化合物，為1. 2-1. 6L。
[0044] (3)根據⑴或⑵所記載的方法，其中，工序⑴或工序（ii)中的亞硝酸的金屬 鹽為亞硝酸的堿金屬鹽或亞硝酸的堿土類金屬鹽。
[0045] (4)根據⑴或⑵所記載的方法，其中，相對于1摩爾的通式⑵的化合物，工序 (i)中使用的亞硝酸的金屬鹽的量為1.0-10. 〇摩爾。
[0046] (5)根據⑴至⑷中任意一項所記載的方法，其中，工序⑴中的酸是從氫鹵酸、 硫酸和磷酸所組成的組中選擇的酸。
[0047] (6)根據⑴至（5)中任意一項所記載的方法，其中，工序（ii)中的銅化合物為氧 化銅、銅⑴鹽或銅（II)鹽。
[0048] (7)根據⑴至（6)中任意一項所記載的方法，其中，R2、R3和R 4為氫原子。
[0049] (8)根據⑴至（7)中任意一項所記載的方法，其中，R1為鹵原子，R5為(：「(： 4燒氧 幾基。
[0050] (9)根據⑴至（7)中任意一項所記載的方法，其中，R1為氯原子，R5為(：「(： 4燒氧 幾基。
[0051] (10)根據⑴至（7)中任意一項所記載的方法，其中，R1為氯原子，R 5為甲氧羰 基。
[0052] (11)根據⑴至（7)中任意一項所記載的方法，其中，R1為鹵原子，R 5為鹵原子。
[0053] (12)根據⑴至（7)中任意一項所記載的方法，其中，R1為氯原子，R 5為氯原子。
[0054] (13)根據⑴至（6)中任意一項所記載的方法，其中，工序（ii)中，使工序⑴ 的產物與亞硝酸的金屬鹽反應，相對于1摩爾的通式（2)的化合物，所述亞硝酸的金屬鹽為 2. 0-4. 0 摩爾。
[0055] (14)根據（13)所記載的方法，其中，工序（ii)中，使工序⑴的產物與亞硝酸的 金屬鹽反應，相對于1摩爾的通式（2)的化合物，所述亞硝酸的金屬鹽為2. 0-4. 0摩爾；工 序（ii)中使用的水的總量為：相對于1摩爾的通式⑵的化合物，為I. 2-1. 6L。
[0056] (15)根據（13)或（14)所記載的方法，其中，R2、R3和R 4為氫原子。
[0057] (16)根據（13)至（15)中任意一項所記載的方法，其中，R1為鹵原子，R 5為C「C4燒氧幾基。
[0058] (17)根據（13)至（15)中任意一項所記載的方法，其中，R1為氯原子，R 5為C「C4 燒氧幾基。
[0059] (18)根據（13)至（15)中任意一項所記載的方法，其中，R1為氯原子，R 5為甲氧羰 基。
[0060] (19)根據（13)至（15)中任意一項所記載的方法，其中，R1為鹵原子，R 5為鹵原 子。
[0061] (20)根據（13)至（15)中任意一項所記載的方法，其中，R1為氯原子，R 5為氯原 子。
[0062] 發明效果
[0063] 本發明提供通式（1)的硝基苯化合物的新的制造方法。
[0064] 與現有技術相比，本發明可以減少使用水的量來制造通式（1)的硝基苯化合物。 因此，與現有技術相比，本發明的方法可以提高經濟效益。
[0065] 另一方面，如比較例1所示，發現如果使用水的量過度減少，產生大量的副產物二 硝基化合物（參見比較例1)。
[0066] 然而，本發明通過適當減少使用水的量，可以減少危險的二硝基化合物副產物的 量（參見實施例1和比較例1)。因此，本發明的方法可以提高安全性。換而言之，本發明 的方法可以安全地適用于中試規模口 7卜文7 >卜）或工業生產這樣的大規模的制 造。并且，本發明可以制造高純度的通式（1)的硝基苯化合物。
[0067] 總之，本發明通過適當調節使用水的量，提供經濟上有利且適于工業化的通式（1) 的硝基苯化合物的制造方法。
[0068] 進一步地，本發明可以不使用過氧化氫來制造通式（1)的硝基苯化合物。從該觀 點來看，本發明的方法同樣適于工業化。
[0069] 進一步發現，與現有技術相比，本發明可以大幅減少所使用的亞硝酸的金屬鹽的 量來制造通式（1)的硝基苯化合物。換而言之，與現有技術相比，本發明可以提供不過度使 用大量的亞硝酸的金屬鹽以制造通式（1)的硝基苯化合物的方法。
[0070] 此外，本發明可以在工序（i)的反應結束后或者工序（ii)