酬。
[0026] 作為溶劑，使用不抑制反應且將原料溶解至某種程度的有機溶劑。溶劑優選為 N，N-二甲基乙酷胺、酷胺（例如N，N-二甲基乙酷胺），更優選為N，N-二甲基乙酷胺。
[0027] 堿優選為金屬氨化物（例如氨化鋼）或堿金屬碳酸鹽（例如碳酸鐘），更優選為碳 酸鐘。
[0028] 反應溫度為(TC~100°C，優選為40°C~60°C。
[0029] 反應時間為0. 5~12小時，優選為1~3小時。
[0030](步驟A-。 本步驟為通過將化合物（VII)環化W形成化咯環從而制備化合物（VI)的步驟。
[0031] 作為溶劑，使用不抑制反應且將原料溶解至某種程度的有機溶劑。溶劑優選為酸 (例如四氨巧喃）、芳族控（例如甲苯）或醋（例如乙酸乙醋），更優選為乙酸乙醋或四氨巧 喃，特別優選為乙酸乙醋。
[0032] 作為試劑，優選在亞硫酷氯存在下吹入氯化氨氣體，可進一步加入濃硫酸。
[0033] 反應溫度為0°C~40°C，優選為室溫。
[0034] 反應時間為1~30小時，優選為10~20小時。
[0035](步驟A-3) 本步驟為通過除去化合物（VI)的氯基而制備化合物（V)的步驟。
[0036] 作為溶劑，使用水與不抑制反應且將原料溶解至某種程度的有機溶劑的混合溶 劑。溶劑優選為乙醇、四氨巧喃和水的混合溶劑。
[0037] 作為試劑，優選甲酸鋼和5%鈕-碳催化劑。
[0038] 反應溫度為(TC~100°C，優選為40°C~60°C。
[0039] 反應時間為0. 5~12小時，優選為0. 5~2小時。
[0040] (步驟A-4) 本步驟為通過在堿存在下在溶劑中在化合物（V)的化咯基的氮原子上導入徑基C1-3 烷基而制備化合物（IV)的步驟。
[0041] 作為溶劑，使用不抑制反應且將原料溶解至某種程度的有機溶劑。溶劑優選為酷 胺（例如N，N-二甲基乙酷胺）。
[0042] 堿優選為金屬醇鹽（例如叔下氧基鐘或叔下氧基鋼）或有機堿（例如4-二甲基 氨基化晚），更優選為4-二甲基氨基化晚。
[0043] 用于導入徑基烷基的試劑優選為2-艦乙醇、2-漠乙醇或碳酸乙二醇醋，更優選為 碳酸乙二醇醋。
[0044] 反應溫度為室溫~ 150°C，優選為100°C~120°C。
[0045] 反應時間為1~20小時，優選為5~15小時。
[0046] (步驟A-5) 本步驟為通過化合物（IV)的醋的加堿水解而得到化合物（I)的步驟。
[0047] 本步驟通常在溶劑中進行。溶劑優選為水與醇（例如乙醇）的混合溶劑。
[0048] 試劑只要是水解簇酸醋的堿性試劑，則無特殊限制，但優選為氨氧化鋼。
[0049] 反應溫度為室溫~100°C，優選為50°C~80°C。
[0050] 反應時間為1~20小時，優選為5~10小時。
[005。（步驟B-1) 本步驟為通過在溶劑中攬拌本發明的中間化合物（I)和光學活性胺W將阻轉異構體 光學拆分，由此制備化合物（S)-(I)的步驟，可通過在溶劑中攬拌上述化合物（I)和具有辛 可寧骨架式的光學活性胺而達成。非對映體過量率可通過常規方法測定。
[0052] 本方法通常在溶劑中進行。溶劑優選為乙酸醋、酷胺或水與選自它們的溶劑的混 合溶劑，更優選為N，N-二甲基乙酷胺、乙酸乙醋和水的混合溶劑。根據需要，將化合物（I) 和光學活性胺分別溶解，可向化合物（I)的溶液中滴加光學活性胺的溶液。
[0053] 在本方法中，具有辛可寧骨架式的光學活性胺優選為選自W下列化合物群表示的 辛可寧、奎寧、辛可尼下、奎尼下的1種化合物：
[化 17]
更優選為W下列式表示的奎寧：
[化1引
[0054] 在本方法中，使用的具有辛可寧骨架式的光學活性胺的量優選相對于化合物（I) 為0. 5~1當量，更優選相對于化合物（I)為0. 5當量。
[0055] 在本方法中，可根據需要將反應混合物加熱或冷卻。優選將反應溶液在加熱的同 時攬拌，接著冷卻W產生結晶的方法。加熱溫度優選為室溫~l〇〇°C，更優選為60°C~7(TC。 冷卻溫度優選為20°C~30°C。
[0056] 通過本步驟得到的化合物（S)-(I)的胺鹽也可使用酸轉化成游離型。此時使用的 酸只要是通常用于除去胺鹽的酸（無機酸（例如鹽酸）），則無特殊限制。
[0057] (步驟B-。 本步驟為通過在堿存在下使化合物（S)-(I)與草酷氯反應而得到化合物（II)的步驟。 也可不分離并純化化合物（II)而繼續進行步驟B-3。
[0058] 本方法通常在溶劑中進行。溶劑優選為乙酸醋、酸或運些溶劑的混合溶劑，更優選 為1，2-二甲氧基乙燒、乙酸乙醋和四氨巧喃的混合溶劑。
[0059] 堿優選為有機堿（例如化晚）。
[0060] 反應溫度為(TC~20°C，優選為(TC~10°C。
[0061] 反應時間為1~20小時，優選為1~10小時。
[006引（步驟B-：3) 本步驟為通過在堿存在下使化合物（II)與4-(甲基橫酷基）苯胺反應而得到化合物 (III)的步驟。
[0063] 本方法通常在溶劑中進行。溶劑優選為臘，更優選為乙臘和水的混合溶劑。
[0064] 堿優選為有機堿（例如化晚）。
[0065] 反應溫度為(TC~20°C，優選為(TC~15°C。
[0066] 反應時間為1~2小時，優選為1小時。
[0067] 也可不分離并純化化合物（III)而繼續進行步驟B-4,但優選包括分離化合物 (III)的方法的步驟。
[006引（步驟B-4) 本步驟為通過在堿存在下將化合物（III)的徑基轉化為游離型而得到化咯衍生化合 物（A'）的步驟。
[0069] 本方法通常在溶劑中進行。溶劑優選為乙酸醋、臘、酸或水與選自它們的溶劑的混 合溶劑，更優選為叔下基甲基酸、乙臘和水的混合溶劑。
[0070] 堿優選為金屬氨氧化物（例如氨氧化鐘）。
[0071] 反應溫度為(TC~100°C，優選為10°C~30°C。
[007引反應時間為0. 5~20小時，優選為0. 5~2小時。
[0073] 在上述各個步驟的反應完成后，可根據常規方法從反應混合物采集目標化合物。 例如，將反應混合物適當地中和，或者，在不溶解的物質存在的情況下，在通過過濾除去該 物質后，向其中加入與水不混溶的有機溶劑（例如乙酸乙醋），接著用水等洗涂。此后，分離 含有目標化合物的有機層并用無水硫酸儀等干燥，然后饋出溶劑，由此可得到目標化合物。
[0074]若需要，可通過常規方法將運樣得到的目標物質分離并純化，例如通過將重結晶、 再沉淀或通常用于有機化合物的分離和純化的方法（例如使用合成吸附劑的方法（例如吸 附柱色譜法或分配柱色譜法），使用離子交換色譜的方法，或使用硅膠或烷基化硅膠的正相 或反相柱色譜法）適當地組合，并用適合的洗脫液進行洗脫。
[007引根據上述步驟，可制備在WO2008/126831中敘述的（-)-1-(2-徑基乙 基）-5-[4-甲氧基-2-(S氣甲基）苯基]-4-甲基-N-[4-(甲基橫酷基）苯基]-lH-化 咯-3-簇酷胺。
[0076] 本發明的另一個實施方式設及含有本發明的結晶作為活性成分的藥劑、含有本發 明的結晶的藥物組合物。
[0077]含有本申請發明的結晶作為有效成分的藥劑優選W含有本發明的結晶和1種W 上藥學上可接受的載體的藥物組合物的形式提供。本發明的藥劑的給藥形式無特殊限定， 該藥劑可經口給藥或腸胃外給藥，但優選經口給藥。
[0078] 本發明的藥物組合物至少部分地含有作為化合物（A)的本發明的結晶。在該藥 物組合物中，作為化合物（A)的本申請發明的結晶W外的晶型可存在。相對于藥物組合 物中的化合物（A)的總量，該藥物組合物中含有的本申請發明的結晶的比例可在0.Ol重 量％-99. 9重量％范圍內，例如0.Ol重量％W上、0. 05重量％W上、0. 1重量％W上、0. 5重 量％W上、1重量％W上、2重量％W上、3重量％W上、4重量％W上、5重量％W上、10重 量％W上、20重量％W上、30重量％W上、40重量％W上、50重量％W上、60重量％W上、70 重量％W上、80重量％W上、90重量％W上、95重量％W上、96重量％W上、97重量％W上、 98重量％W上、99重量％W上、99. 5重量％W上、99. 6重量％W上、99. 7重量％W上、99. 8 重量％W上或99. 9重量％ ^上。在藥物組合物中是否含有本申請發明的結晶可通過本說 明書中敘述的儀器分析方法（例如粉末X射線衍射、熱分析、紅外吸收光譜等）確認。
[0079] 本發明的藥物組合物含有本發明的結晶和藥學上可接受的載體，可W通過靜脈注 射、肌內注射、皮下注射等W各種注射劑中的任一種的形式給藥，或通過各種方法（例如經 口給藥或經皮給藥）中的任一種給藥。藥學上可接受的載體指將本發明的結晶從給定的身 體部分或器官輸送至另外的身體部分或器官中設及的藥學上可接受的材料（例如賦形劑、 稀釋劑、添加劑、溶劑等）。
[0080] 作為用于制備制劑的方法，例如根據給藥方法選擇適當的制劑（例如口服制劑或 注射劑），并可通過通常用于各種制劑的制備方法來制備。口服制劑的實例可包括片劑、散 劑、顆粒劑、膠囊劑、丸劑、錠劑、溶液劑、糖漿劑、馳劑、乳劑和油性或水性混懸劑。在注射劑 的情況下，也可在制劑中使用穩定劑、防腐劑、增溶劑等。也可通過將含有運樣的制藥輔助 劑等的溶液置于容器中，接著進行凍干等，從而形成固體制劑作為用前調制的制劑。另外， 可將單劑量填充于1個容器中或將多劑量填充于1個容器中。
[0081] 固體制劑的實例包括片劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、丸劑和錠劑。運些固體制劑可含 有藥學上可接受的添加劑連同本發明的結晶。添加劑的實例包括填充劑、膨脹劑、粘合劑、 崩解劑、增溶強化劑、潤濕劑和潤滑劑，可通過根據需要從其中選擇添加劑并混合來制備固 體制劑。
[0082] 液體制劑的實例包括溶液劑、糖漿劑、馳劑、乳劑和混懸劑。運些液體制劑可含有 藥學上可接受的添加劑連同本發明的結晶。添加劑的實例包括助懸劑和乳化劑，可通過根 據需要從其中選擇添加劑并混合來制備液體制劑。
[0083] 例如，在片劑的情況下，在全部藥物組合物中，粘合劑的含量通常為1~10重量份 (優選為2~5重量份），崩解劑的含量通常為1~40重量份（優選為5~30重量份），潤滑劑 的含量通常為0. 1~10重量份（優選為0. 5~3重量份），流化劑的含量通常為0. 1~10重量 份（優選為0. 5~5重量份）。
[0084] 本發明的藥物組合物可對溫血動物（特別是人類）給藥。作為活性成分的化合物 (A)或其藥理學上可接受的鹽的劑量根據各種條件（例如患者的癥狀、年齡和體重）而改 變，但在例如經口給藥的情況下，可根據癥狀每日1~3次W0. Img/body~20mg/body(優選 0. 5mg/body~lOmg/body)的劑量對人類給藥。
[00財發明的效果 根據本發明，提供用于制備具有鹽皮質激素受體括抗作用的化咯衍生化合物（A')的 方法及其制備中間化合物。此外，提供（S)-I-O-徑基乙基）-4-甲基-N-[4-(甲基橫酷 基）苯基]-5-巧-(S氣甲基）苯基]-IH-化咯-3-簇酷胺的結晶、其制備方法及其制備中 間化合物。本發明的結晶具有優異的穩定性，并且作為藥物（例如抗高血壓藥）有用。
【附圖說明】
[0086][圖1]圖1示出在實施例8中得到的結晶的粉末X射線衍射圖。在圖中，縱坐標 Wcount/sec(CPS)的單位表示衍射強度，橫坐標表示衍射角2 0的值。
[0087][圖2]圖2示出在實施例8中得到的結晶（結晶A)的DSC曲線。在圖中，縱坐 標表示熱流（mW)，橫坐標表示溫度rC)。
【具體實施方式】
[0088]W下通過示出本發明的實施例等更具體地敘述本發明，但本發明的范圍并不限定 于此。 實施例
[0089](實施例1) 2-漠-1-巧-(S氣甲基）苯基]丙烷-1-酬 [化 19]
向1-巧-(S氣甲基）苯基]丙烷-1-酬（75g(370mmol))中加入叔下基甲基酸 (750mL)和漠（1. 18g(7. 4mmol))。將得到的混合物于15~30°C