吡咯衍生物的結晶及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明設及具有優異的鹽皮質激素受體括抗作用的化咯衍生物的阻轉異構體的 結晶、其制備方法及其制備中間體。
【背景技術】
[0002] 已知鹽皮質激素受體（MR)(醒固酬受體）在調節體內的電解質平衡和血壓方面 發揮重要的作用。例如，已知MR括抗劑（例如螺內醋和依普利酬，二者均具有醬體結構） 對高血壓和屯、力衰竭的治療有用。
[0003] 在專利文獻1和專利文獻2中公開了具有優異的鹽皮質激素受體括抗作用的化咯 衍生物，并且已知其對高血壓、屯、絞痛、急性冠狀動脈綜合征、充血性屯、力衰竭、腎病、動脈 硬化、腦梗死、纖維癥、原發性醒固酬癥或屯、臟病（特別是高血壓或糖尿病性腎病）的治療 有用。
[0004] 先前技術文獻 專利文獻 專利文獻 1:WO2006/012642 (美國公開公報US2008-0234270) 專利文獻 2:WO2008/056907 (美國公開公報US2010-0093826)。
【發明內容】
[0005] 發明所要解決的課題 用于藥劑的物質需要具有嚴格的高純度，使得不會因其雜質而產生預料之外的副作用 (例如毒性等）。此外，在其工業制備方法（大量制備方法）中，需要通過更簡便的操作除 去雜質。
[0006] 此外，重要的是制藥藥品可在維持其質量的同時長時間地保存。在需要在低溫條 件下保存制藥藥品的情況下，需要大規模的冷藏設備W維持質量，因此尋找可在室溫或更 高溫度下保存的穩定結晶在工業上意義深遠。
[0007] 在運種情況下，本發明人深入研究，W開發用于通過使用在工業上更有利的操作 方法且對環境更少影響地W更高的產率更高質量地制備具有優異的MR括抗作用的化咯衍 生物的方法。結果發現用于有效地拆分新的合成中間體的阻轉異構體的方法，基于此發現， 確定用于通過使用在工業上有利的操作W高產率高質量地制備化咯衍生物的方法，從而完 成本發明。
[0008] 解決課題的手段 本發明人深入研究化咯衍生物的阻轉異構體的結晶、其制備中間體及其有效的制備方 法W便改善溶解性、純度、穩定性等，用于提高具有優異的鹽皮質激素受體括抗作用的化咯 衍生物的阻轉異構體的醫療有用性。
[0009] W下詳細地敘述本發明。
[0010] 本發明設及： (I) 一種用于將W下列通式（I)表示的化合物拆分成它的阻轉異構體的方法，其特征 在于，使用具有辛可寧（Cinchonan)骨架式的光學活性胺：
[化1]
其中，Ri表示甲基或S氣甲基，R2表示氨原子或C1-C3烷氧基，n表示選自1~3的整數； 似上述（1)的方法，其中，所述光學活性胺為選自W下列式表示的化合物群的1種化 合物：
[化2]
(3) 上述（1)的方法，其中，所述光學活性胺為W下列式表示的奎寧：
[化3]
(4) 上述（1)~做中任一項的方法，其中，所述方法在有機溶劑或有機溶劑與水的混 合溶劑中實施； 妨上述（1)~(4)中任一項的方法，其中，所述化圍式（I)表示的化合物為下列化合物 (Ia)：
[化4]
(6) -種用于制備W下列式（A)表示的做-1-(2-徑基乙基）-4-甲基-N-[4-(甲基 橫酷基）苯基]-5-巧-(S氣甲基）苯基]-IH-化咯-3-簇酷胺的方法，其特征在于，通過 使用具有辛可寧骨架式的光學活性胺的拆分，得到W下列式（Ia)表示的巧巧-1-(2-?基 乙基）-4-甲基-5-[2-(S氣甲基）苯基]-IH-化咯-3-簇酸的1種阻轉異構體，在酸性條 件下除去所述光學活性胺，接著通過與草酷氯的反應，由此形成下列中間化合物（IIa)，然 后進一步使所述中間化合物（IIa)與4-(甲基橫酷基）苯胺反應，由此形成下列中間化合 物（Ilia),接著進行堿處理：
[化引
[化6]
[化7]
[化引
化-I)上述（6)的制備方法，其中，在用于得到所述中間化合物（IIa)的與草酷氯的反 應過程中和在所述中間化合物（IIa)與所述4-(甲基橫酷基）苯胺的反應過程中的反應溫 度為20°CW下； 化-2)上述化）的制備方法，其中，所述方法包括分離所述中間化合物（IIIa)的步 驟； 化-3)上述化）的制備方法，其中，所述巧巧-1-(2-?基乙基）-4-甲基-5-[2-(S氣甲基）苯基]-IH-化咯-3-簇酸的1種阻轉異構體為（S)-1- (2-徑基乙基）-4-甲 基-5-[2-(S氣甲基）苯基]-IH-化咯-3-簇酸； (7) -種W下列式（Ia)表示的巧巧-1-(2-?基乙基）-4-甲基-5-[2-(S氣甲基） 苯基]-IH-化咯-3-簇酸，其為用于制備W下列式（A)表示的（S)-I-O-徑基乙基）-4-甲 基-N-[4-(甲基橫酷基）苯基]-5-巧-(S氣甲基）苯基]-IH-化咯-3-簇酷胺的中間體：
[化9]
[化 10]
(8) -種W下列通式（I)表示的化合物的光學活性胺鹽（所述光學活性胺為選自辛可 寧、奎寧、辛可尼下和奎尼下的1種化合物）：
[化山
其中，Ri表示甲基或S氣甲基，R2表示氨原子或C1-C3烷氧基，n表示選自1~3的整數； (8-1)做-1-(2-徑基乙基）-4-甲基-5-[2-(二氣甲基）苯基]-IH-[I比咯-3-簇酸奎 寧鹽； (9) 一種W上述式（A)表示的做-1-(2-徑基乙基）-4-甲基-N-[4-(甲基橫酷基） 苯基]-5-巧-(S氣甲基）苯基]-IH-化咯-3-簇酷胺的結晶，其在通過用銅Ka射線（波 長入=1. 54A)的照射得到的粉末X射線衍射圖中在6. 80、17. 06、19. 24、22. 80和25. 48的 衍射角2 0顯示特征峰； (10) -種W上述式（A)表示的做-1-(2-徑基乙基）-4-甲基-N-[4-(甲基橫酷基） 苯基]-5-巧-(S氣甲基）苯基]-IH-化咯-3-簇酷胺的結晶，其在通過用銅Ka射線（波長 入=1. 54A)的照射得到的粉末X射線衍射圖中在6. 80、12. 32、13. 60、14. 46、16. 30、17. 06、 18. 42、19. 24、19. 86、20. 36、20. 82、21. 84、22. 50、22. 80、23. 20、23. 50、24. 60、24. 88、 25. 48、26. 96、27. 52、29. 26、31. 80、32. 08、35. 82、40. 32 和 41. 36 的衍射角 2 0 顯示主峰； (10-1) -種（S)-1-(2-徑基乙基）-4-甲基-N-[4-(甲基橫酷基）苯基]-5-巧-(S 氣甲基）苯基]-IH-化咯-3-簇酷胺的結晶，其在通過用銅Ka射線（波長A=I. 54A)的 照射得到的粉末X射線衍射圖中具有圖1中示出的X射線衍射圖； (11) 一種藥物組合物，其含有上述（9)或（10)的結晶作為有效成分； (12) -種用于高血壓、屯、絞痛、急性冠狀動脈綜合征、充血性屯、力衰竭、腎病、動脈硬 化、腦梗死、纖維癥、原發性醒固酬癥或屯、臟病的預防藥或治療藥，其含有上述（9)或（10) 的結晶作為有效成分； (13) -種用于高血壓的預防藥或治療藥，其含有上述（9)或（10)的結晶作為有效成 分； (13-1) -種用于高血壓的治療藥，其含有上述（9)或（10)的結晶作為有效成分； (14) 一種用于糖尿病性腎病的預防藥或治療藥，其含有上述（9)或（10)的結晶作為 有效成分； (14-1) 一種用于糖尿病性腎病的治療藥，其含有上述（9)或（10)的結晶作為有效成 分； (15) 上述巧）或（10)中任一項的結晶用于制備藥劑的用途； (16) 上述（9)或（10)的結晶用于制備藥劑的用途，所述藥劑用于預防或治療高血壓、 屯、絞痛、急性冠狀動脈綜合征、充血性屯、力衰竭、腎病、動脈硬化、腦梗死、纖維癥、原發性醒 固酬癥或屯、臟病； (17) 上述（9)或（10)的結晶用于制備藥劑的用途，所述藥劑用于治療高血壓；和 (18) 上述（9)或（10)的結晶用于制備藥劑的用途，所述藥劑用于治療糖尿病性腎病。
[0011] 在本說明書中，W下列式（A)表示的做-1-(2-?基乙基）-4-甲基-N-[4-(甲基 橫酷基）苯基]-5-巧-(S氣甲基）苯基]-IH-化咯-3-簇酷胺有時被稱為化合物（A):
[化切
[0012] 在本發明中，"結晶"指內部結構是由構成原子（或其基團）的有規則的重復S維 構成的固體，并且區別于不具有運樣的有規則的內部結構的無定形固體。
[0013] 本發明的結晶有時可通過W下方法形成水合物：使結晶放置在空氣中W吸收水從 而具有吸附水，或在通常的大氣條件下將結晶加熱至25~150°C等。此外，本發明的結晶有 時可在附著的殘留溶劑或溶劑化物中含有結晶時使用的溶劑。
[0014] 在本說明書中，有時基于粉末X射線衍射數據表示本發明的結晶。在粉末X射線 衍射中，測定和分析可通過在本領域中常規使用的方法進行，例如粉末X射線衍射可通過 在實施例中敘述的方法進行。此外，通常在水合或脫水的結晶的情況下，其晶格常數因結晶 水的添加或除去而改變，因此粉末X射線衍射中的衍射角（20)有時可改變。此外，峰強度 有時可因結晶生長表面等的不同（晶癖）等而改變。因此，在基于粉末X射線衍射數據表 示本發明的結晶時，在粉末X射線衍射中具有相同的峰衍射角和X射線衍射圖的結晶W及 由該結晶得到的水合或脫水的結晶也包含在本發明的范圍內。
[0015] 本發明的結晶的一個優選實施方式為化咯衍生化合物（A)的結晶。化合物（A) 的結晶在通過用銅Ka射線（波長A=I. 54A)的照射得到的粉末X射線衍射圖中具有圖1 中示出的X射線衍射圖。此外，化合物（A)的結晶在通過用銅Ka射線（波長A=I. 54A) 的照射得到的粉末X射線衍射圖中在6. 80、17. 06、19. 24、22. 80和25. 48的衍射角2 0具 有特征峰。此處，"特征峰"指在將粉末X射線衍射圖中的最大峰強度計為100時具有50 W上的相對強度的峰。此外，本發明的化合物（A)的結晶也為在通過用銅Ka射線（波長 入=1. 54A)的照射得到的粉末X射線衍射圖中在6. 80、12. 32、13. 60、14. 46、16. 30、17. 06、 18. 42、19. 24、19. 86、20. 36、20. 82、21. 84、22. 50、22. 80、23. 20、23. 50、24. 60、24. 88、 25. 48、26. 96、27. 52、29. 26、31. 80、32. 08、35. 82、40. 32 和 41. 36 的衍射角 2 0 顯示主峰的 結晶。此處主峰"指在將粉末X射線衍射圖中的最大峰強度計為100時具有15W上的相 對強度的峰。
[001引在本發明中/'C1-C3烷氧基"的實例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基和異丙氧基。用 于R2的其優選的實例包含甲氧基。
[0017]Ri優選為氨原子或C1-C4烷氧基，更優選為氨原子或甲氧基，特別優選為氨原子。
[0018] R2優選為氨原子或C1-C4烷氧基，更優選為氨原子或甲氧基，特別優選為氨原子。 [001引n優選為2。
[0020]W下列式（I)表示的化合物優選為W下列式（Ia)表示的巧巧-1-(2-?基乙 基）-4-甲基-5-巧-(S氣甲基）苯基]-IH-化咯-3-簇酸，或巧巧-1- (2-徑基乙基）-4-甲 基-5-[4-甲氧基-2-(S氣甲基）苯基]-IH-化咯-3-簇酸，更優選為巧巧-1-(2-?基乙 基）-4-甲基-5-[2-(二氣甲基）苯基]-IH- [I比咯-3-簇酸：
[化切
[其中，Ri表示甲基或S氣甲基，R2表示氨原子或C1-C3烷氧基，n表示選自1~3的整 數]，
[化H]
[0021] W下詳細地敘述用于使用本發明的制備中間化合物制備化咯衍生化合物（A')的 方法。
[0022] 化咯衍生化合物（A')可通過使用已知的化合物作為原料且使用下列本發明的制 備方法和中間體來制備。需說明的是，在下列敘述中，Ri、R2和n分別表示與上述相同的含 義。
[002引步驟A:中間化合物（I)的制備 [化切
步驟B:化咯衍生化合物（A')的制備 [化咐
W下敘述各個步驟。
[0024](步驟A-I) 本步驟為通過在堿存在下使化合物（VIII)與氯基乙酸乙醋反應而制備化合物（VII)的步驟。
[0025] 原料優選為2-漠S氣甲基）苯基]丙烷-1-