nI^osDXianI^os= (-)-(lS，rS，2R，2,時-2,2,-二-叔下基-2, 3,2,，3,-四 氨-1H，1'H-(l，1')二異麟嗎I噪基或（+)-(lR，1'R，2S，2'巧-2, 2'-二-叔下 基-2,3,2'，3'-四氨-1&1'護（1，1')二異麟嗎|噪基]的對映體或〇11化〇3〇)證11〇8 = (-)-1，2-雙（(2R，5R) -2, 5-二乙基麟）苯或（+) -1，2-雙（(2S，5S) -2, 5-二乙基麟）苯] 的對映體。 陽13U在另一個實施例中，錠前體可W是郵(NBD)2]X;郵(NBD)Cl] ]2;郵(COD)Cl]2;l!Rh(C0D)2]X;[I?h(acac)(C0)2] ;[Rh(ethylene)2(acac)] ;[Rh(ethylene)2Cl]2; [化Cl(PPhs)3]或[化(CO)2CI2]，其中acac=乙酷丙酬，NBD=降冰片二締，COD=環辛二締， 且抗衡陰離子X可W是面素、BF4、Cl〇4、訊Fe、PFe、CF3SO3、RCOO或B(Ar)"其中Ar是氣代苯 基或3, 5-二-=氣甲基-1-苯基。抗衡陰離子X的混合物也可考慮。
[0132] 在其他實施例中，也可使用市售的預成形的催化劑，如[值Uan化OS)化(COD)] 巧FJ和[值uPhos) Rh (COD)]巧FJ。該DuanPhos配體公開于美國專利申請第7153809和 7169953 號。
[0133] 在一些實施例中，利用手性催化劑的反應可能會導致副產物酷化色氨酸和酷化嗎I 噪。在一些實施例中，可使用制備步驟來回收和再循環利用酷化副產物W增加希望化合物 的總產率。
[0134] 在步驟C)的一個實施例中，氧化劑是間氯過氧苯甲酸（MCPBA)。在步驟C)的另一 實施例中，氧化劑是過氧硫酸鐘、高艦酸鋼、臭氧、超氧化物、過乙酸或RuCls/高艦酸鋼。
[0135] 在步驟d)的一個實施例中，脫保護包括：在肥1的存在下加熱式V的化合物，隨 后用過量氨氧化鋼處理，W形成鋼鹽形式。然后過量的堿可能需要當量數的鹽酸W沉淀為 游離堿產物。替代脫保護途徑可W包括在HCl的存在下加熱式V的化合物，隨后加入硫酸 并W高手性和化學純度分離式VI的化合物（式I化合物的硫酸一水合物鹽）。運種方法可 W除去過量的氨氧化鋼和鹽酸并生成無機鹽。在一些實施例中，可W在過濾漏斗上容易地 分離鹽形式。在一些實施例中，用苛性鋼反應并且用諸如乙臘或丙酬的有機溶劑作為抗溶 劑來沉淀可W除去式VI的化合物的硫酸鹽W產生式I的化合物。在一個優選的實施例中， 通過用諸如Amberlite樹脂（FPA53樹脂）的樹脂處理可除去式VI化合物的硫酸鹽W產 生式I的化合物，如W下示例性反應方案所示： 陽136]
陽137] 在一個具體的實施例中，在制備化合物k4-氯代犬尿氨酸中用作中間體的式IVa 或IVb的化合物可W是（S)-乙基2-乙酷胺基-3-(6-氯基-IH-嗎I噪-3-基）丙酸醋。在 一些實施例中，（巧-乙基2-乙酷胺基-3-(6-氯基-IH-嗎I噪-3-基）丙酸醋可W通過用 [(S，S'，R，R'-DuanI^os)化(COD)]怔FJ對映選擇性氨化Z-a-乙酷胺基-6-氯嗎I噪-3-丙 締酸乙醋W得到（S)-乙基-2-乙酷胺基-3-(6-氯-IH-嗎I噪-3-基）丙酸醋來制備： 陽13引
[0139]在另一個實施例中，提供了制備手性犬尿氨酸化合物k4-氯代犬尿氨酸的方法：
[0140]
陽141] 其中，該方法包括： 陽1創 a)在化晚溶劑中乙酸酢的存在下，將6-氯嗎I噪-3-甲醒與乙酷胺基丙二酸乙醋偶 聯，W得到Z-a-乙酷胺基-6-氯嗎I噪-3-丙締酸乙醋： 陽1431
[0144] b)用[(S，S'，R，R' -DuanI^os)化(COD)]怔FJ對映選擇性氨化Z-a-乙酷胺 基-6-氯嗎I噪-3-丙締酸乙醋，W得到（S)-乙基-2-乙酷胺基-3- (6-氯-IH-日引噪-3-基） 丙酸醋：
[0145]
[0146] C)用MCPBA氧化（S)-乙基-2-乙酷胺基-3-(6-氯-IH-日引噪-3-基）丙酸醋，W 得到（2巧-2-(乙酷胺基）-4- (2-幾基氨基-4-氯苯基）-4-氧代下酸乙醋： 陽147]
賊:及
[0148]d)對（2巧-2-(乙酷胺基）-4-(2-幾基氨基-4-氯苯基）-4-氧代下酸乙醋脫保 護，W得到k4-氯代犬尿氨酸：
[0149]
[0150] 在某些實施例中，該方法允許生產包含高化學純度、高對映體純度或高對映體過 量的化合物的組合物。在一些實施例中，提供化學純度和對映體過量在約95%至約100% 的范圍內的包含式I的化合物、k4-氯代犬尿氨酸硫酸一水合物、k4-氯代犬尿氨酸或其 任何藥學上可接受的鹽、多晶型物、水合物、溶劑化物、互變異構體或立體異構體的組合物。 在一些實施例中，包含式I的化合物、k4-氯代犬尿氨酸硫酸一水合物、k4-氯代犬尿氨 酸或其任何藥學上可接受的鹽、多晶型物、水合物、溶劑化物、互變異構體或立體異構體的 組合物W化學純度為約 70%、75%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、 89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%和/或對映體過 量（ee)為約 70%、75%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、 91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99% 和 100% 提供。 陽151]在某些實施例中，提供了包含化學純度和對映體過量為約95%至約100%范圍 的心4-氯代犬尿氨酸的組合物。在某些實施例中，提供了包含化學純度為約70%、75%、 80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、 95%、96%、97%、98%、99%或100%和/或66為約70%、75%、80%、81%、82%、83%、 84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、 99 %或100 %的k4-氯代犬尿氨酸的組合物。 陽152]在某些實施例中，提供了包含化學純度和對映體過量為約95%至約100%范圍的k4-氯代犬尿氨酸的硫酸鹽的組合物。在某些實施例中，提供了包含化學純度70%、75%、 80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、 95%、96%、97%、98%、99%或100%和/或66為約70%、75%、80%、81%、82%、83%、 84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、 99%或100%的k4-氯代犬尿氨酸的硫酸鹽的組合物。 陽15引伸用方法
[0154] 本文公開的化合物可W在多種治療應用中使用。一種運樣的用途是神經性疼痛的 治療。
[0155]k4-氯代犬尿氨酸和其他手性犬尿氨酸化合物為神經性疼痛患者提供了有價值 的治療選擇，包括感染了HIV引起的神經性疼痛并發癥患者。
[0156] 因此，在某些實施例中提供了治療神經性疼痛的方法，包括施用有效治療量的式 I的化合物、k4-氯代犬尿氨酸硫酸一水合物、k4-氯代犬尿氨酸或其任何藥學上可接受 的鹽、多晶型物、水合物、溶劑合物、互變異構體或立體異構體或包含式I的化合物、L-4-氯 代犬尿氨酸硫酸一水合物、L-4-氯代犬尿氨酸或其任何藥學上可接受的鹽、多晶型物、水合 物、溶劑合物、互變異構體或立體異構體的藥物組合物。可治療的個體包括脊椎動物，優選 哺乳動物，更優選人類。本文公開的化合物和包含該化合物的藥物組合物可W用于制備用 于治療神經性疼痛的藥物。
[0157] 可將本文描述的化合物經由本領域公知的任何途徑給藥至哺乳動物，優選人類， 包括但不限于本文公開的那些。給藥方法包括但不限于：靜脈內、口服、動脈內、肌肉內、局 部、通過吸入（例如、作為噴霧或噴霧劑）、經由鼻粘膜、皮下、經皮、腹膜內、胃腸和直腸。口 服給藥是優選的給藥途徑。
[0158] 還提供了包含本文公開的化合物的藥物組合物，包括式I的化合物或k4-氯代犬 尿氨酸硫酸一水合物、k4-氯代犬尿氨酸或其任何藥學上可接受的鹽、多晶型物、水合物、 溶劑化物、互變異構體或立體異構體，其任選可包含與諸如有機載體或無機載體的藥學上 可接受的載體組合的化合物。優選制備并施用所選的藥物單位劑量，W在血液、組織、器官 或身體的其他祀標區域提供限定的最終濃度的藥物。可W憑經驗確定本發明的化合物的最 佳有效濃度，并且將取決于疾病、素亂或病癥的類型和嚴重程度；給藥途徑；疾病、素亂或 病癥的進展和健康；和患者的質量與身體區域。運樣的確定落在本領域的技術范圍內。 陽159]將通過下列非限制性實施例進一步理解本發明。
[0160]實例1 陽161] Z- a -乙酷胺基-6-氯嗎I噪-3-丙締酸乙醋的制備
[0162]將6-氯嗎I噪-3-甲醒巧30g，2.95mol)、乙酷胺基丙二酸乙醋（837g，4.42mol， 1. 50當量）和化晚（2650血）加入到化3-頸圓底燒瓶中，攬拌并加熱至25°C直至形成澄 清溶液。將所得溶液冷卻至-5°C并在<0°C于3-4小時內緩慢加入乙酸酢巧64g，9. 44mol， 3. 20當量）。將所得反應混合物溫熱至室溫并攬拌過夜。反應進程通過在稀鹽酸（肥I)水 溶液和四氨巧喃（TH巧之間分離反應混合物的樣品進行監測。將有機層點樣到2個TLC板 上并在100%乙酸乙醋和50/50的乙酸乙醋/庚燒流動相中展開。在100%乙酸乙醋中， 產物的Rf為0. 26,酷化產物的Rf為0. 35。在50/50的乙酸乙醋/庚燒中，起始原料的Rf 為0. 23,酷化起始原料的Rf為0. 30,產物的Rf為0. 04。攬拌