手性犬尿氨酸化合物和中間體的合成的制作方法
【專利說明】
[0001] 相關申請的交叉參考
[0002] 本申請要求于2013年3月14日提交的美國臨時專利申請第61/785, 815的優先 權，其公開通過全部引用并入本文。
技術領域
[0003] 本發明設及用于合成化合物的方法，其中，化合物包括手性犬尿氨酸化合物其合 成的中間體和相關化合物。
【背景技術】
[0004] 犬尿酸是一種與抗驚厥和神經保護性能代謝相關的腦成分（stone,T.W.; 化armacol.Rev. 1993, 45, 309-379)。已經對犬尿酸和其犬尿氨酸前體的各種衍生物的生物 活性進行了研究（Camacho,E.etal.J.Med.Qiem. 2002, 45, 263-274 ;Varasi,M.etal.Elur. J.Med.Qiem. 1996, 31, 11-21 !Salituro,F.G.etal.J.Med.Qiem. 1994, 37, 3:34-336)。犬尿 氨酸化合物在體內轉化為犬尿酸。Merrell制藥公司的美國專利第5, 547, 991號描述了制 備4, 6-二取代的色氨酸衍生物的方法W及它們作為N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA)括抗劑 的用途。 陽0化]對于g數量的k4-氯代犬尿氨酸，使用Sal!Uuro等人所描述的k4-氯代犬尿氨 酸的對映選擇性合成（Salituro,F.G.etal.J.Med.Chem. 1994, 37, 334-336)。運種合成由 于諸如=甲基氯化錫、氨化鋼和叔下基裡的試劑的使用和某些構造塊的可得性差導致商業 制造規模上的按比例擴大是不切實際的。
[0006] 4-氯代犬尿氨酸的消旋合成報道于Varasi,etal.Eur.J.Med. 化em. 1996, 31，11-21。然而，通過非對映體鹽的結晶的用于分離對映體的實驗均未成功，由 于低溶解度，通過制備高效液相層析（HPLC)的分離也基本上沒有成功。
[0007] 需要使用市售試劑合成包括手性犬尿氨酸、其合成中的中間體和相關化合物的化 合物的方便合成，它不需要使用有毒的或高反應性的試劑或昂貴的純化技術。需要適于大 規模制備并且能夠W高化學純度和高手性純度生產化合物的合成方法，化合物包括手性犬 尿氨酸、其合成中的中間體和相關化合物。
[0008] 本文引用的所有的出版物、專利和專利申請在此通過全部引用并入本文用于所有 目的。
【發明內容】
[0009] 提供了用于合成化合物的方法，化合物包括手性犬尿氨酸化合物、其合成中的中 間體和相關化合物。在一個具體實施例中，提供了用于合成k4-氯代犬尿氨酸的方法。在 某些實施例中，該合成有利地使用了市售試劑并避免了使用有毒的或高反應性的試劑或昂 貴的純化技術。在某些實施例中，提供了適用于大規模制備并且適用于W高化學純度和高 手性純度生產手性犬尿氨酸的合成方法。
[0010] 在一個實施例中，本公開提供了制備式IVb的手性色氨酸化合物或其藥學上可接 受的鹽、多晶型物、水合物、溶劑化物、互變異構體或立體異構體的方法：
[0011]
陽〇1引其中R是面素；和
[0013] 其中R'選自烷基和取代的烷基組成的組；
[0014] 該方法包括：
[0015] a)用手性催化劑對映選擇性氨化式IIIb的不飽和色氨酸化合物，W得到式IVb的 手性色氨酸化合物：
[0016]
[0017] 在一些實施例中，R'是選自下組的烷基：甲基，乙基，正丙基，異丙基，下基，正下 基，異下基，仲下基，叔下基，戊基，正戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二燒 基，新戊基，環丙基，環下基，環戊基，環己基和金剛烷基。在其他實施例中，R是選自下組的 面素：氣，氯，漠和艦。在其他實施例中，手性催化劑包括手性錠催化劑。在其他實施例中， 手性錠催化劑包含手性麟配體和錠。在其他實施例中，手性麟配體是Duan化OS的對映體或 D證hos的對映體。在其他實施例中，手性麟配體是Duan化OS的對映體。在其他實施例中， 式IVb的手性色氨酸化合物為（S)-乙基2-乙酷胺基-3-(6-氯-IH-嗎I噪-3-基）丙酸醋。
[0018] 在另一個實施例中，本公開提供了制備式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、多 晶型物、水合物、溶劑化物、互變異構體或立體異構體的方法：
[0019]
[0020] 其中每個R獨立地選自由氨、面素、烷基和取代的烷基組成的組；且
[0021] 其中n= 0-4;
[0022] 該方法包括：
[0023] a)在合適的溶劑中的合適的酸酢化合物的存在下，將式II的嗎I噪醒化合物與式 IIa的乙酷胺基丙二酸醋偶聯，W得到式IIIa的不飽和色氨酸化合物：
[0024]
[00巧]其中R'選自烷基和取代的烷基組成的組；
[0026] b)用手性催化劑對映選擇性氨化式IIIa的不飽和色氨酸化合物，W得到式IVa的 手性色氨酸化合物：
[0027]
9
[0028] C)用氧化劑氧化式IVa的手性色氨酸化合物，W得到式V的化合物：
[0029]
[0030] 其中R"選自甲酯基和氨組成的組；W及
[0031]d)對式V的化合物脫保護，W得到式I的化合物：
[0032]
O
[0033] 在一些實施例中，R'是選自下組的烷基：甲基，乙基，正丙基，異丙基，下基，正下 基，異下基，仲下基，叔下基，戊基，正戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二燒 基，新戊基，環丙基，環下基，環戊基，環己基和金剛烷基。在其他實施例中，n= 1且R是選 自氣、氯、漠和艦組成的組的面素。在其他實施例中，步驟a)中合適的酸酢化合物是乙酸酢 且合適的溶劑是化晚。在其他實施例中，手性催化劑包括手性錠催化劑。在其他實施例中， 手性錠催化劑包含手性麟配體和錠。在其他實施例中，手性麟配體是D證hos或Duan化OS 的對映體。在其他實施例中，手性麟配體是Duan化OS的對映體。在其他實施例中，氧化劑 選自下組：間氯過氧苯甲酸，過氧硫酸鐘，高艦酸鋼，臭氧，超氧化物，過乙酸，和RuCls/高艦 酸鋼。在其他實施例中，氧化劑是間氯過氧苯甲酸。在其他實施例中，脫保護包括在HCl的 存在下加熱式V化合物。在其他實施例中，脫保護包括在HCl的存在下加熱式V的化合物， 隨后加入硫酸并將式I的化合物作為硫酸一水合物鹽分離。在其他實施例中，硫酸一水合 物鹽與氨氧化鋼反應，得到為游離堿的式I的化合物。在其他實施例中，硫酸一水合物鹽 與Amberlite樹脂反應，得到為游離堿的式I的化合物。在其他實施例中，式I的化合物是 k4-氯代犬尿氨酸。
[0034] 在另一個實施例中，本公開提供了制備化合物的方法：
[0035]
[0036] 該方法包括：
[0037]a)在化晚溶劑中乙酸酢的存在下將6-氯嗎I噪-3-甲醒與乙酷胺基丙二酸乙醋偶 聯，W得到Z-a-乙酷胺基-6-氯嗎I噪-3-丙締酸乙醋：
[0038]
W39] b)用[(S，S'，R，R' -Duarfhos)化(COD)]怔FJ對映選擇性氨化Z- a-乙酷胺 基-6-氯嗎I噪-3-丙締酸乙醋，W得到（S)-乙基-2-乙酷胺基-3- (6-氯-IH-日引噪-3-基） 丙酸醋：
[0040]
[00川C)用間-氯過氧苯甲酸（MCPBA)氧化（S)-乙基-2-乙酷胺基-3-(6-氯-IH-嗎I 噪-3-基）丙酸醋，W得到（2巧-2-(乙酷胺基）-4-(2-幾基氨基-4-氯苯基）-4-氧代下 酸乙醋：
[0042]
從疋
[0043] d)對（2巧-2-(乙酷胺基）-4-(2-幾基氨基-4-氯苯基）-4-氧代下酸乙醋脫保 護，W得到k4-氯代犬尿氨酸：
[0044]
[0045] 在一些實施例中，脫保護步驟包括生成k4-氯代犬尿氨酸硫酸一水合物。在其他 實施例中，除去k4-氯代犬尿氨酸硫酸一水合物的硫酸鹽，W得到k4-氯代犬尿氨酸。
[0046] 本發明還提供了具有下式結構的化合物：
[0047]
[0048] 本發明還提供了具有下式結構的化合物：
[0049]
[0050] 在一些實施例中，本公開還提供了藥物組合物，其包含式I的化合物、L-4-氯代犬 尿氨酸硫酸一水合物、k4-氯代犬尿氨酸或其任何藥學上可接受的鹽、多晶型物、水合物、 溶劑化物、互變異構體或立體異構體。在一些實施例中，式I的化合物、L-4-氯代犬尿氨酸 硫酸一水合物、k4-氯代犬尿氨酸或其任何藥學上可接受的鹽、多晶型物、水合物、溶劑化 物、互變異構體或立體異構體具有至少約95%的化學純度和至少約95 %的ee。在一些實施 例中，通過本文公開的方法制備式I的化合物、L-4-氯代犬尿氨酸硫酸一水合物、L-4-氯代 犬尿氨酸或其任何藥學上可接受的鹽、多晶型物、水合物、溶劑化物、互變異構體或立體異 構體。
【發明內容】
[0051]
[0052] 本發明提供了制備化合物的方法，化合物包括手性犬尿氨酸化合物W及用于該化 合物的合成的中間體。
[0053] 定女
[0054] 術語"烷基"包括飽和脂肪族基團，包括直鏈、支鏈、環狀基團及其組合。烷基基團 的實例包括但不限于基團諸如：甲基、乙基、正丙基、異丙基、下基、正下基、異下基、仲下基、 叔下基、戊基、正戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、^--烷基、十二烷基、新戊基、環丙基、 環下基、環戊基、環己基和金剛烷基。環烷基基團可W由一個環或由多個稠合環組成，一個 環包括但不限于諸如環庚基的基團，多個稠合環包括但不限于諸如金剛烷基或降冰片基的 基團。 陽化5]"取代的烷基"包括被一個或多個取代基取代的烷基，取代基包括但不限于基團， 諸如面素（氣、氯、漠和