[0277] 類似于所述的實施例2的制備程序，通過將6-(5-氯甲基-4-甲基-吡 啶-3-基）-7-氟-1-甲基-3, 4-二氫-IH-喹啉-2-酮（中間體A-7)與以下列出的反應 搭檔反應來制備表3中列出的以下實施例：
[0278] 轟1
[0281]實施例28
[0282] 2-[5-(1-甲基-2-氧代-1，2,3,4-四氫-喹啉-6-基）-吡啶-3-基]4_(6-甲 基-吡啶-2-基）_乙酰胺
[0283]
[0284] 向[5-(1-甲基-2-氧代_1，2, 3, 4-四氫-喹啉-6-基）_吡啶-3-基]-乙酸（中 間體B-1) (0. 041g，0. 14mmol)在DMF(ImL)中的溶液加入2-氨基-6-甲基吡啶（0. 023g， 0.21mmol)和TBTU(0.05g，0. 154mmol)，之后加入HUnig堿（0? 109g，0.84mmol)并將反應混 合物在室溫攪拌I. 5h。將反應混合物用EtOAc稀釋，倒入飽和NaHCO3溶液（5mL)中并用 EtOAc(2xl0mL)萃取。將合并的有機物用Na2SO4干燥，過濾并蒸發至干燥。將剩余物通過 制備型HPLC純化，從而提供標題化合物（0. 018g，32% )，為無色固體。MS: 387. 7 (M+H+)。
[0285] 類似于所述的實施例28的制備程序，通過將[5-(1-甲基-2-氧代-1，2, 3, 4-四 氫-喹啉-6-基）-吡啶-3-基]-乙酸（中間體B-1)與以下列出的反應搭檔反應來制備 表4中列出的以下實施例：
[0286]表 4
[0287]
[0288]實施例A
[0289] 式（I)化合物可以以本身已知的方式用作制備以下組成的片劑中的活性成分：
[0290]
[0292]實施例B
[0293] 式（I)化合物可以以本身已知的方式用作制備以下組成的膠囊中的活性成分：
[0294]
【主權項】
1. 式⑴的化合物，其中 R1是H，烷基，鹵代烷基，環烷基或鹵代環烷基； R2是H，烷基，鹵代烷基，環烷基或鹵代環烷基； R3是H，烷基，鹵代烷基，環烷基或鹵代環烷基； R4是H，烷基，鹵代烷基，環烷基或鹵代環烷基； 或R3和R4與它們連接的碳原子一起形成雙鍵； R5是H，烷基，鹵代烷基，環烷基或鹵代環烷基； R6是H，烷基，鹵代烷基，環烷基或鹵代環烷基； R7是H，烷基，鹵代烷基，環烷基或鹵代環烷基； 或R6和R7與它們連接的碳原子一起形成環烷基； A是-C(0)NR8-，-S-，-0-; R8是H，烷基，鹵代烷基，環烷基或鹵代環烷基； R9是取代的芳基或取代的雜芳基，其中取代的芳基和取代的雜芳基被一至三個獨立地 選自H，鹵素，氧代，氛基，烷基，鹵代烷基，環烷基和鹵代環烷基的取代基取代； R1()是H，鹵素，烷基，鹵代烷基，環烷基或鹵代環烷基； R11是H，鹵素，烷基，鹵代烷基，環烷基或鹵代環烷基； 或藥用鹽或酯。2. 根據權利要求1的化合物，其中R1是烷基。3. 根據權利要求1或2的化合物，其中R2是H。4. 根據權利要求1至3中任一項的化合物，其中R3是H。5. 根據權利要求1至4中任一項的化合物，其中R4是H。6. 根據權利要求1至5中任一項的化合物，其中R5是H。7. 根據權利要求1至6中任一項的化合物，其中R6是H。8. 根據權利要求1至7中任一項的化合物，其中R7是H。9. 根據權利要求1至8中任一項的化合物，其中R8是H。10. 根據權利要求1至8中任一項的化合物，其中A是-0-。11. 根據權利要求1至10中任一項的化合物，其中R9是取代的吡啶基，取代的嘧啶基 或取代的苯并屯惡I唑基，其中取代的吡啶基，取代的嘧啶基和取代的苯并^惡I挫基被一至三 個獨立地選自H，鹵素，氰基，烷基和鹵代烷基的取代基取代。12. 根據權利要求1至11中任一項的化合物，其中R9是吡啶基，取代的吡啶基，嘧啶 基，取代的嘧啶基或苯并~卩惡脞基，其中取代的吡啶基和取代的嘧啶基被一至三個獨立地選 自鹵素，氛基，烷基和鹵代烷基的取代基取代。13.根據權利要求1至12中任一項的化合物，其中R9是吡啶基，取代的吡啶基，嘧啶 基，取代的嘧啶基或苯并4惡脞基，其中取代的吡啶基和取代的嘧啶基被一至三個獨立地選 自鹵素，氛基，烷基和鹵代烷基的取代基取代。14.根據權利要求1至13中任一項的化合物，其中R9是被一至三個獨立地選自鹵素和 烷基的取代基取代的吡啶基。15.根據權利要求1至14中任一項的化合物，其中R9是甲基吡啶基，氯吡啶基或氟吡 啶基。16.根據權利要求1至15中任一項的化合物，其中R9是甲基，氯吡啶基或氟吡啶基。17.根據權利要求1至16中任一項的化合物，其中Rw是H或烷基。18.根據權利要求1至17中任一項的化合物，其中Rw是烷基。19.根據權利要求1至18中任一項的化合物，其中R11是H或鹵素。20.根據權利要求1至19中任一項的化合物，其中R11是鹵素。21. 根據權利要求1至20中任一項的化合物，其選自： 6_ [5- (6-氯-吡啶-2-基氧基甲基）-吡啶-3-基]-1-甲基-3, 4-二氫-1H-喹 啉-2-酮； 6_ [5- (5-氟-吡啶-2-基氧基甲基）-吡啶-3-基]-1-甲基-3, 4-二氫-1H-喹 啉-2-酮； 1-甲基-6-[5-(6-甲基-吡啶-2-基氧基甲基）-吡啶-3-基]-3, 4-二氫-1H-喹 啉-2-酮； 1-甲基-6- [5- (4-甲基-6-三氟甲基-吡啶-2-基氧基甲基）-吡啶-3-基]-3, 4-二 氫-1H-喹啉-2-酮； 1-甲基-6-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氧基甲基）-吡啶-3-基]-3, 4-二氫-1H-喹 啉-2-酮； 6_ [5- (5-氯-吡啶-2-基氧基甲基）-吡啶-3-基]-1-甲基-3, 4-二氫-1H-喹 啉-2-酮； 1-甲基-6-[5-(吡啶-2-基氧基甲基）-吡啶-3-基]-3, 4-二氫-1H-喹啉-2-酮；1-甲基-6- [5- (3-三氟甲基-吡啶-2-基氧基甲基）-吡啶-3-基]-3, 4-二氫-1H-喹 啉-2-酮； 1-甲基-6-[5-(2-甲基-嘧啶-4-基氧基甲基）-吡啶-3-基]-3, 4-二氫-1H-喹 啉-2-酮； 1-甲基-6- [5- (2-三氟甲基-嘧啶-4-基氧基甲基）-吡啶-3-基]-3, 4-二氫-1H-喹 啉-2-酮； 6- [5- (2-氯-嘧啶-5-基氧基甲基）-吡啶-3-基]-1-甲基-3, 4-二氫-1H-喹 啉-2-酮； 1-甲基-6-[5-(嘧啶-2-基氧基甲基）-吡啶-3-基]-3, 4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-[5-(苯并唑-2-基硫烷基甲基）-吡啶-3-基]-1-甲基-3, 4-二氫-1H-喹 啉-2-酮； 1-甲基-6-[5-(6-甲基-吡啶-2-基硫烷基甲基）-吡啶-3-基]-3, 4-二氫-1H-喹 啉-2-酮； 1-甲基-6-[5-(3-三氟甲基-吡啶-2-基硫烷基甲基）-吡啶-3-基]-3, 4-二 氫-1H-喹啉-2-酮； 6-[5-(3_氯-吡啶-2-基硫烷基甲基）-吡啶-3-基]-1-甲基-3, 4-二氫-1H-喹 啉-2-酮； 2- [5- (1-甲基-2-氧代-1，2, 3, 4-四氫-喹啉-6-基）-吡啶-3-基甲氧基]-異煙 臆； 6_ [5- (6-氟-吡啶-2-基氧基甲基）-吡啶-3-基]-1-甲基-3, 4-二氫-1H-喹 啉-2-酮； 7_氟-6-[5- (3-氟-吡啶-2-基氧基甲基）-吡啶-3-基]-1-甲基-3, 4-二氫-1H-喹 啉-2-酮； 6_[5- (5-氯-吡啶-2-基氧基甲基）-吡啶-3-基]-7-氟-1-甲基-3, 4-二氫-1H-喹 啉-2-酮； 6_[5- (6-氯-吡啶-2-基氧基甲基）-吡啶-3-基]-7-氟-1-甲基-3, 4-二氫-1H-喹 啉-2-酮； 7_氟-1-甲基-6- [5- (6-甲基-吡啶-2-基氧基甲基）-吡啶-3-基]-3, 4-二氫-1H-喹 啉-2-酮； 7_氟-1-甲基-6- [5- (4-甲基-吡啶-2-基氧基甲基）-吡啶-3-基]-3, 4-二氫-1H-喹 啉-2-酮； 7_氟-1-甲基-6- [4-甲基-5- (6-甲基-吡啶-2-基氧基甲基）-吡啶-3-基]-3, 4-二 氫-1H-喹啉-2-酮； 6_ [5- (6-氯-吡啶-2-基氧基甲基）-4-甲基-吡啶-3-基]-7-氟-1-甲基-3, 4-二 氫-1H-喹啉-2-酮； 7_氟-6- [5- (3-氟-吡啶-2-基氧基甲基）-4-甲基-吡啶-3-基]-1-甲基-3, 4-二 氫-1H-喹啉-2-酮； 7_氟-6- [5- (6-氟-吡啶-2-基氧基甲基）-4-甲基-吡啶-3-基]-1-甲基-3, 4-二 氫-1H-喹啉-2-酮； 2-[5- (1-甲基-2-氧代-1，2, 3, 4-四氫-喹啉-6-基）-吡啶-3-基]-N- (6-甲基-吡 啶-2-基）_乙酰胺； 1(3-氯-苯基）-2-[5-(1-甲基-2-氧代-1，2,3,4-四氫-喹啉-6-基）-吡 啶-3-基]-乙酰胺； N-(6-氯-吡啶-2-基）-2-[5-(1-甲基-2-氧代-1，2, 3, 4-四氫-喹啉-6-基）-吡 啶-3-基]-乙酰胺； 及其藥用鹽。22.根據權利要求1至21中任一項的化合物，其選自： 7_氟-1-甲基-6- [5- (6-甲基-吡啶-2-基氧基甲基）-吡啶-3-基]-3, 4-二氫-1H-喹 啉-2-酮； 7_氟-1-甲基-6- [4-甲基-5- (6-甲基-吡啶-2-基氧基甲基）-吡啶-3-基]-3, 4-二 氫-1H-喹啉-2-酮； 6_ [5- (6-氯-吡啶-2-基氧基甲基）-4-甲基-吡啶-3-基]-7-氟-1-甲基-3, 4-二 氫-1H-喹啉-2-酮； 7_氟-6- [5- (3-氟-吡啶-2-基氧基甲基）-4-甲基-吡啶-3-基]-1-甲基-3, 4-二 氫-1H-喹啉-2-酮； 及其藥用鹽。23. 制備根據權利要求1至22中任一項的式（I)的化合物的方法，所述方法包括式 (II)的化合物在式（III)的化合物存在下反應；其中R1，R2,R3,R4,R5,R6,R7,R9,R10，R11和A如上所限定，R101和R102獨立地選自烷基和 環烷基，或R1M和R11:2與它們連接的硼原子一起形成環戊硼烷并且X是鹵素或三氟甲磺酸 酯。24. 根據權利要求1至40中任一項的化合物，其用作治療活性物質。25. 藥物組合物，所述藥物組合物包含根據權利要求1至22中任一項的化合物和治療 惰性載體。26. 根據權利要求1至22中任一項的化合物用于治療或預防慢性腎病，充血性心力衰 竭，高血壓，原發性醛固酮過多癥和庫欣綜合征的用途。27. 根據權利要求1至22中任一項的化合物，其用于治療或預防慢性腎病，充血性心力 衰竭，高血壓，原發性醛固酮過多癥和庫欣綜合征。28. 根據權利要求1至22中任一項的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療 或預防慢性腎病，充血性心力衰竭，高血壓，原發性醛固酮過多癥和庫欣綜合征。29. 用于治療或預防慢性腎病，充血性心力衰竭，高血壓，原發性醛固酮過多癥和庫欣 綜合征的方法，所述方法包括施用有效量的根據權利要求1至22中任一項的化合物。30. 根據權利要求23的方法制備的根據權利要求1至22中任一項的化合物。31. 如上所述的本發明。
【專利摘要】本發明提供具有通式(I)的新化合物，包含所述化合物的組合物以及使用所述化合物的方法，其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R9，R10，R11和A如本文中所述。式(I)的化合物用作醛固酮合酶(CYP11B2或CYP11B1)抑制劑用于治療各種病癥。
【IPC分類】A61P5/40, A61P9/04, C07D401/10, A61K31/506, A61K31/4709, A61P9/12, A61P13/12, C07D401/14
【公開號】CN105102445
【申請號】CN201480012704
【發明人】約翰尼斯·埃比, 庫爾特·阿姆雷因, 佰努瓦·霍恩斯普格, 貝恩德·庫恩, 漢斯·P·梅爾基, 亞歷山大·V·邁韋格, 譚雪菲
【申請人】豪夫邁·羅氏有限公司
【公開日】2015年11月25日
【申請日】2014年3月5日