作為醛固酮合酶(cyp11b2或cyp11b1)抑制劑的新二氫喹啉-2-酮衍生物的制作方法
【專利說明】作為醛固酮合酶（CYP11B2或CYP11B1)抑制劑的新二氫喹 啉-2-酮衍生物
[0001] 本發明涉及可用于在哺乳動物中治療或預防的有機化合物，并特別地涉及用于治 療或預防慢性腎病，充血性心力衰竭，高血壓，原發性醛固酮過多癥和庫欣綜合征的醛固酮 合酶（CYP11B2或CYP11B1)抑制劑。
[0002] 本發明提供式（I)的新化合物，
[0003]
[0004] 其中
[0005] R1是H，烷基，鹵代烷基，環烷基或鹵代環烷基；
[0006] R2是H，烷基，鹵代烷基，環烷基或鹵代環烷基；
[0007] R3是H，烷基，鹵代烷基，環烷基或鹵代環烷基；
[0008] R4是H，烷基，鹵代烷基，環烷基或鹵代環烷基；
[0009] 或R3和R4與它們連接的碳原子一起形成雙鍵；
[0010] R5是H，烷基，鹵代烷基，環烷基或鹵代環烷基；
[0011] R6是H，烷基，鹵代烷基，環烷基或鹵代環烷基；
[0012] R7是H，烷基，鹵代烷基，環烷基或鹵代環烷基；
[0013] 或R6和R7與它們連接的碳原子一起形成環烷基；
[0014] A是-C(0)NRs-，-S-，-0-;
[0015] R8是H，烷基，鹵代烷基，環烷基或鹵代環烷基；
[0016] R9是取代的芳基或取代的雜芳基，其中取代的芳基和取代的雜芳基被一至三個獨 立地選自H，鹵素，氧代，氛基，烷基，鹵代烷基，環烷基和鹵代環烷基的取代基取代；
[0017] R1()是H，鹵素，烷基，鹵代烷基，環烷基或鹵代環烷基；
[0018] Rn是H，鹵素，烷基，鹵代烷基，環烷基或鹵代環烷基；
[0019] 或藥用鹽或酯。
[0020] 本文中發明人描述醛固酮合酶的抑制劑，其具有保護使不受由絕對或相對過量的 醛固酮導致的器官/組織損害的潛能。高血壓侵襲發達國家中約20%的成人人口。在60 歲以上的人群中，該百分比升高至高于60%。高血壓患者顯示升高的其他生理學上并發 癥的風險，所述并發癥包括卒中，心肌梗死，心房纖維性顫動，心力衰竭，外周血管病和腎損 傷。腎素血管緊張素醛固酮系統是這樣一種途徑，其已關聯于高血壓，體積和鹽分平衡，并 且新近關聯于在心力衰竭或腎病的晚期階段直接貢獻于末梢器官損害。ACE抑制劑和血管 緊張素受體阻斷劑（ARB)被成功用于提高患者生命的持續時間和質量。這些藥物沒有產生 最大的保護。在較大數量的患者中，ACE和ARB導致所謂的醛固酮突破，即這樣一種現象， 其中醛固酮水平在首先初始下降后，返回病理水平。已經顯示不適宜地升高的醛固酮水平 (涉及鹽分攝入/水平）的有害結果可以通過用鹽皮質激素受體拮抗物的醛固酮阻斷而最 小化。預期醛固酮合成的直接抑制提供甚至更好的保護，因為其還將減少醛固酮的非基因 組影響。
[0021] 醛固酮對Na/K輸送的影響導致增加的鈉和水的重吸收和腎臟中鉀的分泌。總體 上這導致增加的血量和因而增加的血壓。在其在調節腎鈉重吸收中的作用以外，醛固酮可 以對腎臟，心臟和血管系統，特別是在"高鈉"情況下施加有害影響。已經顯示：在這種情況 下，醛固酮導致增加的氧化應激，其最終可能貢獻于器官損害。醛固酮注入到危及腎的安全 的大鼠（通過高鹽分處理或通過單側腎切除術）中誘導對腎臟的廣泛損傷，包括腎小球擴 增，足細胞損傷，間質性炎，腎小球膜細胞增殖和纖維化，其由蛋白尿反映。更特別地，醛固 酮顯示為增加腎臟中粘附分子ICAM-I的表達。ICAM-I關鍵性包含于腎小球炎中。類似地， 醛固酮顯示為增加炎性細胞因子如白細胞介素IL-Ib和IL-6,MCP-I和骨橋蛋白的表達。 在細胞水平上，證明了在血管成纖維細胞中，醛固酮增加I型膠原mRNA的表達，所述I型膠 原mRNA是一種纖維化的介質。醛固酮還刺激在大鼠腎小球膜細胞中的IV型膠原累積并誘 導在平滑肌細胞中的纖溶酶原激活物抑制劑-I(PAI-I)表達。總之，醛固酮已經作為腎損 害中涉及的關鍵激素出現。醛固酮在介導心血管風險中起到同樣重要的作用。
[0022] 存在以下的許多臨床前證據：在各種臨床前模型中MR-拮抗物（螺內酯和依普利 酮）改善血壓，心臟和腎功能。
[0023] 近來臨床前研究凸顯了CYP11B2對心血管和腎發病率和死亡率的重要貢獻。在慢 性腎病的大鼠模型（高血管緊張素II暴露；高鹽分和單腎切除術）中評價了CYP11B2抑制 劑FAD286和MR拮抗物螺內酯。血管緊張素II和高鹽分處理導致蛋白尿，氮血癥，腎血管 肥大，腎小球損傷，增加的PAI-1，和骨橋蛋白mRNA表達，以及腎小管間質性纖維化。這兩種 藥物都預防這些腎影響并減弱心臟和主動脈內側肥大。用FAD286處理4周后，血漿醛固酮 降低，而螺內酯在處理的4和8周增加醛固酮。類似地，僅螺內酯而非FAD286在主動脈和 心臟中升高血管緊張素II和鹽分刺激的PAI-ImRNA表達。在其他研究中，CYP11B2抑制劑 FAD286在具有試驗性心力衰竭的大鼠中改善血壓和心血管功能和結構。在相同的研究中， FAD286顯示為改善腎臟功能和形態。
[0024] 向患有原發性醛固酮過多癥的患者給藥口服活性的CYP11B2抑制劑，LCI699,導 致以下結論：其在患有原發性醛固酮過多癥的患者中有效地抑制CYP11B2,導致顯著更低 的循環醛固酮水平，并且其矯正低鉀血癥并溫和地降低血壓。對糖皮質激素軸的影響與化 合物的不良選擇性和皮質醇合成的潛在抑制一致。將這些數據一并考慮，支持CYP11B2抑 制劑可以降低不適宜地高的醛固酮水平的概念。獲得相對于CYP11B1的良好選擇性對于沒 有對HPA軸的不期望的副作用是重要的并將區別不同的CYP11B2抑制劑。
[0025] 本發明的目的是式⑴化合物和它們的上述鹽和酯以及它們作為治療活性物質 的用途，用于制備所述化合物的方法，中間體，藥物組合物，含有所述化合物、它們的藥用鹽 或酯的藥物，所述化合物、鹽或酯用于治療或預防疾病的用途，特別是用于治療或預防慢性 腎病，充血性心力衰竭，高血壓，原發性醛固酮過多癥和庫欣綜合征的用途以及所述化合 物、鹽或酯用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療或預防慢性腎病，充血性心力衰竭，高 血壓，原發性醛固酮過多癥和庫欣綜合征。
[0026] 術語"烷基"表示1至12個碳原子的單價直鏈或支鏈飽和烴基。在特別的實施方 案中，烷基具有1至7個碳原子，并且在更特別的實施方案中具有1至4個碳原子。烷基 的實例包括甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，和。特別的烷基包括甲基，乙 基，丙基和異丙基。更特別的烷基是甲基。
[0027] 術語"芳基"表示包含6至10個碳環原子的單價芳族碳環單環或雙環體系。芳基 的實例包括苯基和萘基。特別的芳基是苯基。
[0028] 術語"雙環體系"表示兩個環，其經由公用的單鍵或雙鍵（稠環雙環體系），經由一 系列三個以上共用原子（橋接雙環體系）或經由共用單一原子（螺雙環體系）彼此稠合。 雙環體系可以是飽和的，部分不飽和的，不飽和的或芳族的。雙環體系可以包含選自N，0和 S中的雜原子。
[0029] 術語"氰基"表示-CEN基團。
[0030] 術語"環烷基"表示3至10個環碳原子的單價飽和單環或雙環烴基。在特別的實 施方案中，環烷基表示3至8個環碳原子的單價飽和單環烴基。雙環表示由兩個具有兩個 共有碳原子的飽和碳環組成。特別的環烷基是單環的。單環環烷基的實例是環丙基，環丁 烷基，環戊基，環己基或環庚基。雙環環烷基的實例是雙環[2. 2. 1]庚烷基或雙環[2. 2. 2] 辛烷基。特別的單環環烷基是環丙基，環丁烷基，環戊基和環己基。更特別的單環環烷基是 環丙基。
[0031] 術語"鹵代烷基"表示烷基，其中烷基的氫原子中的至少一個已經被相同或不同的 鹵素原子代替。術語"全鹵代烷基"表示烷基，其中烷基的所有氫原子都已經被相同或不同 的鹵素原子代替。鹵代烷基的實例包括氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，三氟乙基，三氟甲基乙 基和五氟乙基。特別的鹵代烷基是三氟甲基。
[0032] 術語"鹵代環烷基"表示環烷基，其中環烷基的氫原子中的至少一個已經被相同或 不同的鹵素原子代替，特別是氟原子代替。鹵代環烷基的實例包括氟環丙基，二氟環丙基， 氟環丁基和二氟環丁基。
[0033] 術語"鹵素"和"鹵代"在本文中可互換地使用，并且表示氟，氯，溴，或碘。特別的 鹵素是氯和氟。
[0034] 術語"雜芳基"表示5至12個環原子的單價芳族雜環單環或雙環體系，包含1，2,3 或4個選自N，0和S中的雜原子，剩余環原子是碳。雜芳基的實例包括吡咯基，呋喃基，噻 吩基，咪唑基，噁唑基，噻唑基，三唑基，噁二唑基，噻二唑基，四唑基，吡啶基，吡嗪基，吡唑 基，噠嗪基，啼啶基，三嗪基，氮雜_基，二氮雜_基，異囉煙基，苯并咲喃基，異噻挫基，苯 并噻吩基，吲哚基，異吲哚基，異苯并呋喃基，苯并咪唑基，苯并卩悪唑基，苯并異卩惡唑基，苯 并噻唑基，苯并異噻唑基，苯并[1惡二唑基，苯并噻二唑基，苯并三唑基，嘌呤基，喹啉基，異 喹啉基，喹唑啉基和喹喔啉基。特別的雜芳基包括苯并卩囊唑基，吡啶基和嘧啶基。更特別 的雜芳基是吡啶基。
[0035] 術語"氧代"表示=0基團。
[0036]〃藥用酯〃表示通式（I)的化合物可以在官能團處衍生化以提供衍生物，其能夠體 內轉化回母體化合物。這種化合物的實例包括生理上可接受的和易代謝的酯衍生物，如甲 氧基甲酯，甲硫基甲酯和新戊酰基氧基甲酯。此外，類似于易代謝的酯的、能夠在體內產生 通式（I)母體化合物的、通式（I)化合物的生理上可接受的任何等同物均在本發明的范圍 內。
[0037] 術語"保護基"（PG)表示這樣的基團：在合成化學中與之常規相關的含義中，選擇 性地封閉多官能化合物中的反應性位點，使得化學反應可以在另一未保護的反應性位點選 擇性進行。保護基可以在適當的時點除去。示例性的保護基為氨基-保護基，羧基_保護基 或羥基_保護基。特別的保護基是叔丁氧基羰基（Boc)，芐氧基羰基（Cbz)，芴基甲氧基羰 基（Fmoc)和芐基（Bn)。再特別的保護基是叔丁氧基羰基（Boc)和荷基甲氧基羰基（Fmoc)。 更特別的保護基是叔丁氧基羰基（Boc)。
[0038] 縮寫uM表示微摩爾濃度并等同于標記y M。
[0039] 式（I)化合物可以含有幾個非對稱中心，并且可以作為以下形式存在：光學純對 映體，對映體的混合物，如例如外消旋物，光學純非對映異構體，非對映異構體的混合物，非 對映異構體外消旋物或非對映異構體外消旋物的混合物。
[0040] 根據Cahn-Ingold-Prelog規則，不對稱碳原子可以為"R"或"S"構型。
[0041] 還是本發明一個實施方案的是如本文所述的根據式（I)的化合物及其藥用鹽或 酯，特別地，如本文所述的根據式（I)的化合物及其藥用鹽，更特別地，如本文所述的根據 式⑴的化合物。
[0042] 本發明的另一個實施方案是如本文所述的根據式（I)的化合物，其中R1是烷基。
[0043] 本發明的另一個實施方案是如本文所述的根據式（I)的化合物，其中R2是H。
[0044] 本發明的一個特別的實施方案是如本文所述的根據式（I)的化合物，其中R3是H。
[0045] 本發明的另一個實施方案是如本文所述的根據式（I)的化合物，其中R4是H。
[0046] 本發明的再另外的實施方案是如本文所述的根據式（I)的化合物，其中R5是H。
[0047] 本發明的另一個實施方案是如本文所述的根據式（I)的化合物，其中R6是H。
[0048] 本發明還涉及如本文所述的根據式（I)的化合物，其中R7是H。
[0049] 本發明的另一個特別的實施方案是如本文所述的根據式（I)的化合物，其中R8是 H0
[0050] 本發明的更特別的實施方案是如本文所述的根據式⑴的化合物，其中A是-0-。
[0051] 本發明的另一個實施方案是如本文所述的根據式（I)的化合物，其中R9是取代的 吡啶基，取代的嘧啶基或取代的苯并卩惡唑基，其中取代的吡啶基，取代的嘧啶基和取代的 苯并卩惡唑基被一至三個獨立地選自H，鹵素