取代的吲哚化合物及其使用方法和用圖
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物技術領域，具體涉及用于治療中樞神經系統功能障礙的化合物、 組合物及其使用方法和用途。特別地，本發明所述的是可以作為5-羥色胺再攝取抑制劑的 吲哚化合物。
【背景技術】
[0002] 5-羥色胺，一種在大腦和神經系統中傳遞信號的神經遞質，在中樞神經系統 (CNS)功能障礙中，尤其是焦慮、抑郁、侵略和沖動情緒中，扮演著重要的角色。拮抗或激動 一定類型的5-羥色胺受體可以有效地調控中樞神經系統功能障礙。迄今為止，至少有14 種5-羥色胺受體被確認。這些受體可分為不同家族，分別記作 5-HT5、5-HTjP 5-HT 7，而各族中的不同亞型則用a、b和c等區分。
[0003] 在所有與5-羥色胺功能障礙相關的適應癥中，抑郁癥是最重要的，因為據世界衛 生組織報道，抑郁癥已成為人類第四大負擔性疾病。預計到2020年，抑郁癥的傷殘調整壽命 年會躍居到所有疾病的第二位。（Bromet E, Andrade LH, Hwang I，et al.，Cross-national epidemiology of DSM-IV major depressive episode. BMC Med. 2011, 9:90)〇
[0004] 歷史上，情緒障礙的藥物治療始于20世紀50年代，包括三環類抗抑郁藥（TCAs) 和單胺氧化酶抑制劑（MOIs)，這些藥物主要靠對神經遞質（多巴胺、去甲腎上腺素和5-羥 色胺）的阻斷作用來發揮療效。然而，對靶標的非選擇性和不期望的副作用限制了它們的 使用。到20世紀80年代，5-羥色胺選擇性再攝取抑制劑（SSRIs)的出現，改變了這種情狀。 與TCAs相比，這類藥物療效相當，但副作用小，即使過量服用，產生的毒性也較小（Sarko J.Andidepressant, old and new. Areview of their adverse effects and toxicity in overdose. Emerg Med Clin North Am, 2000 ；18(4):637-54)〇
[0005] 本發明提供了一些具有5-羥色胺再攝取抑制活性的新化合物，具備較好的臨床 應用前景。與已有的同類化合物相比，本發明的化合物具有更好的藥效、藥代性質和/或毒 理特性。 發明摘要
[0006] 以下僅概括說明本發明的一些方面，并不局限于此。這些方面和其他部分在后面 有更完整的說明。本說明書中的所有參考文獻通過整體引用于此。當本說明書的公開內容 與引用文獻有差異時，以本說明書的公開內容為準。
[0007] 本發明提供一類新化合物，該化合物對5-羥色胺再攝取有選擇性抑制作用，可以 用于制備治療中樞神經系統（CNS)功能障礙，比如抑郁癥、焦慮癥、雙相障礙的藥物。
[0008] 本發明還提供制備這類化合物的方法以及含有此類化合物的藥物組合物。
[0009] -方面，本發明涉及一種化合物，其為式（I)所示的化合物或式（I)所示化合物的 立體異構體、互變異構體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或它的前藥，
[0010]
[0011] 其中：
[0012] p為 1、2、3或4;
[0013] r 為 0、1、2、3 或 4;
[0014] 環Y為5-6元雜芳基，所述5-6元雜芳基任選地被一個或多個R4所取代；
[0015] 各 R1獨立地為 H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-N3、-N02、-NRaRb、-0RC、C「C 6烷基、C「〇；鹵 代烷基、C2-C6烯基或C2-c6炔基；
[0016] R2和R 3各自獨立地為H、C「C6烷基、C「C6鹵代烷基、C 3-C6烯基、C 3-C6炔基、 RaRbN- (C「C6亞烷基）-、R cO- (C「C6亞烷基）-、R cS- (C「C6亞烷基）-、C 3-。10環烷基、（C 3-C10 環烷基）_ (C1-C6亞烷基）-、3-10個原子組成的雜環基、（3-10個原子組成的雜環基）-(C ^C6 亞烷基^C6-C1。芳基、（C6-C1。芳基）-(C fC6亞烷基）-、5-10個原子組成的雜芳基或（5-10 個原子組成的雜芳基）_ (C1-C6亞烷基;
[0017] 各1?4獨立地為11、0、卩、(：1、8廠1、-^，3、-勵2、-冊 31^、-01^、-5( = 0)乂、-(：(= 0)Rd、-C( = 0)0Re、-C( = 0)NRaRb、-S( = 0)2NRaRb、-S( = 0)20Re、-0C( = 0)Rd、-N(Ra)C(= 0) Rd、-N(Ra) C ( = 0) 0Re、-N(Ra) C ( = 0) NRaRb、C「C6烷基、C「C6鹵代烷基、C 2-C6烯基、C 2-C6 炔基、C3-C1。環烷基、（C3-C1。環烷基^(C 1-C6亞烷基）-、3-10個原子組成的雜環基、（3-10 個原子組成的雜環基）-(C 1-C6亞烷基）-、C 6-(；。芳基、（C 6-(；。芳基）-(C ^C6亞烷基）-、5-10 個原子組成的雜芳基或（5-10個原子組成的雜芳基）-(C1-C 6亞烷基）-，其中所述各R4獨立 任選地被一個或多個R5基團所取代；
[0018] 各 R5獨立地為 F、Cl、Br、I、-CN、-N 3、-NO2、氛基、羥基、疏基、（]「(]4燒氛基、C「C4 烷氧基、C1-C4烷硫基、C ^C4烷基、C ^c4鹵代烷基、c 2-c6烯基、c 2-c6炔基、氨基-(C ^匕亞烷 基）_、羥基_ ((^-(]4亞烷基）-、疏基-(C ^C4亞烷基）-、（C ^C4燒氛基）-(C丨-匕亞烷基）-、 (C1-C4烷氧基）-(C ^(^亞烷基）-、（C ^C4燒硫基）-(C ^(^亞烷基）-、c 3-〇6環烷基、（C 3-〇6環 烷基）_ (C1-C4亞烷基）-、3-6個原子組成的雜環基、（3-6個原子組成的雜環基）-(C ^匕亞 烷基）-、苯基、苯基-(C1-C4亞烷基）-、5-6個原子組成的雜芳基或（5-6個原子組成的雜芳 基） _ (C1-Cz^烷基）-;
[0019] 各Ra和R $別獨立地為H、C「C6烷基、C 3-C6烯基、C 3-C6炔基、C「〇^代烷基、 C3-Clir^烷基、（C 3-Ci。環烷基）-(C 亞烷基）-、3-10個原子組成的雜環基、（3-10個原子 組成的雜環基）-(C1-C6亞烷基）-、C S-C1。芳基、（C S-C1。芳基）-(C「C6亞烷基）-、5-10個原 子組成的雜芳基或（5-10個原子組成的雜芳基）-(C 1-C6亞烷基）-，或者RlP Rb與它們同 時相連的氮原子一起形成3-8個原子組成的雜環；
[0020] 各R。和R1蟲立地為H、CfC6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C「C6鹵代烷基、C3-(；。環 烷基、（C3-C1。環烷基）-(C 亞烷基）-、3-10個原子組成的雜環基、（3-10個原子組成的雜 環基）-(C1-C6亞烷基）-、C6-(；。芳基、（CFC1。芳基）-(C「C6亞烷基）-、5-10個原子組成的 雜芳基或（5-10個原子組成的雜芳基）_(C1-C6亞烷基和
[0021] 各q獨立地為0、1或2。
[0022] 在一實施方案中，本發明涉及的化合物，其為式（I-A)所示的化合物或式（I-A)所 示化合物的立體異構體、互變異構體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或 它的前藥，
[0023]
[0024] 其中R1、R2、R3、環Y和r具有本發明所述的含義。
[0025] 在一實施方案中，式（I)或（I-A)中R2和R 3各自獨立地為H、C1-C4烷基、C1-C 4 鹵代烷基、RaRbN- (C1-C4亞烷基）-、R eO- (C1-C4亞烷基）-、R eS- (C1-C4亞烷基）-、C 3-(：6環烷 基、（C3-C6環烷基^(C 1-C4亞烷基）-、3-6個原子組成的雜環基、（3-6個原子組成的雜環 基）-(C 1-C4亞烷基）、苯基、苯基-(C「C4亞烷基）-、5-6個原子組成的雜芳基或（5-6個原 子組成的雜芳基）_(C 1-C4亞烷基和
[0026] 各Ra、Rb和Re具有本發明所述的含義。
[0027] 在另一實施方案中，式⑴或（I-A)中R2和R 3各自獨立地為 H、-Me、-Et、-(i-Pr)、-CF3、環丙基、環丁基、環戊基、環己基或苯基。
[0028] 在一實施方案中，式（I)或（I-A)中各Ra和R b獨立地為H、C ^C4烷基、C ^匕鹵代 烷基、(：3-〇3環烷基、（C3-C6環烷基）-(C ^C4亞烷基）-、3-6個原子組成的雜環基、（3-6個原 子組成的雜環基）-(C1-C 4亞烷基）-、苯基、苯基-(C i-C4亞烷基）-、5-6個原子組成的雜芳 基或（5-6個原子組成的雜芳基）-(C1-C 4亞烷基）-，或者R 3和Rb與它們同時相連的氮原子 一起形成3-6個原子組成的雜環；和
[0029] 各Re和R娜立地為H、C「C4烷基、C「C4鹵代烷基、C 3_(：6環烷基、（C 3_(：6環烷 基）-(C1-C4亞烷基）-、3-6個原子組成的雜環基、（3-6個原子組成的雜環基）-(C ^匕亞烷 基）-、苯基、苯基-(C1-C4亞烷基）-、5-6個原子組成的雜芳基或（5-6個原子組成的雜芳 基） _ (C1-Cz^烷基）-。
[0030] 在另一實施方案中，式（I)或（I-A)中各Ra和Rb獨立地為H、-Me、-Et、-(i-Pr)、 環丙基、環丁基、環戊基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、四氫吡喃基或哌嗪基，或者R a和Rb與它 們同時相連的氮原子一起形成5-6個原子組成的雜環；和
[0031] 各IT和立地為H、-Me、-Et、-(i-Pr)、環丙基、環丁基、環戊基、吡咯烷基、哌啶 基、嗎啉基、四氫吡喃基或哌嗪基。
[0032] 在一實施方案中，式（I)或（I-A)中Y為式（II-I)至（11-14)所示的子結構之
[0033]
[0034] 其中，各n獨立地為1、2、3或4 ;和各R4具有本發明所述的含義。
[0035] 在一實施方案中，式⑴或（I-A)中各R4獨立地為H、D、F、C1、 Br、-CN、-N 3、-N02、-NRaRb、-0Rc、-S( = 0)qRd、-C( = 0)Rd、-C( = 0)0Rc、-C( = 0)NRaRb、-S(= 0)2NRaR b、-S( = 0)20RC、-0C( = 0)Rd、-N(Ra)C( = 0)Rd、-N(Ra)C( = 0)0RC、-N(Ra)C( = 0) NRaRb、C1-C4烷基、C「C 4鹵代烷基、C 2-C4烯基或C 2-C4炔基，其中所述各R4獨立任選地被一 個或多個R 5基團所取代；
[0036]各礦獨立地為？、(：1、8『、1、-^，3、-勵2、-順2、-011、-511、-匪62、-(116、-]^或-￡七； 和
[0037] 各Ra、Rb、R%抑口 q具有本發明所述的含義。
[0038] 在另一實施方案中，式（I)或（I-A)中各R4獨立地為H、D、F、Cl、Br、-CN、_N0 2、-N H2、_NHMe、_NMe2、 _NHEt、_NEt2、_0H、_0Me、 _0(i_Pr)、_0(t_Bu)、_Me、 _Et、_(i_Pr)、_(t_Bu)、 _CF3、 -CH2CH2CU
產物、藥學上可接受的鹽或它的前藥。
[0041] 另一方面，本發明涉及一種藥物組合物，所述藥物組合物包含本發明公開的化合 物。
[0042] 在一實施方案中，本發明涉及的藥物組合物，進一步包含藥學上可接受的賦形劑、 載體、佐劑或它們的任意組合。
[0043] 在一實施方案中，本發明涉及的藥物組合物，進一步地包含治療中樞神經系統功 能障礙的藥物，所述治療中樞神經系統功能障礙的藥物為抗抑郁藥物、抗焦慮藥物、作為情 感穩定劑的鋰鹽類藥物、非典型性抗精神病藥物、抗癲癇藥物、抗帕金森病藥物、作為5-羥 色胺選擇性再攝取抑制劑的藥物、中樞神經興奮藥、煙堿拮抗劑或它們的任意組合。
[0044] 在另一實施方案中，本發明治療中樞神經系統功能障礙的藥物為阿米替 林（amitriptyline)、地昔帕明（desipramine)、米氮平（mirtazapine)、安非他酮 (bupropion)、瑞波西汀（reboxetine)、氣西汀（fluoxetine)、曲唑酮（trazodone)、 舍曲林（sertraline)、度洛西汀（duloxetine)、氣伏沙明（fluvoxamine)、米那普侖 (milnacipran)、左方定米那普侖（Ievomilnacipran)、去甲文拉法辛（desvenlafaxine)、 維拉唑酮（vilazodone)、文拉法辛（venlafaxine)、達泊西汀（dapoxetine)、奈法 P坐酮（nefazodone)、非莫西汀（femoxetine)、氯丙咪嗪（clomipramine)、西釀普蘭 (citalopram)、艾司西釀普蘭（escitalopram)、帕羅西汀（paroxetine)、碳酸裡（lithium carbonate)、丁 螺環酮（buspirone)、奧氮平（olanzapine)、喹硫平（quetiapine)、利 培酮（risperidone)、齊拉西酮（ziprasidone)、阿立哌唑（aripiprazole)、哌羅匹隆 (perospirone)、氯氮平（clozapine)、莫達非尼（modafinil)、美卡拉明（mecamylamine)、 卡麥角林（cabergoline)、金剛燒（adamantane)、丙咪嗪（imipramine)、普拉克 索（pramipexole)、甲狀腺素（thyroxine)、右美沙芬（dextromethorphan)、奎尼丁 (quinidine)、納曲酉同（naltrexone)、 samidorphan、 丁丙諾啡（buprenorphine)、裡 黑激素（melatonin)、阿普唑侖（alprazolam)、匹泮哌隆（pipamperone)、維替匹坦 (vestipitant)、利眠寧（chlordiazepoxide)、奮乃靜（perphenazine)或它們的任意組合。
[0045] 另一方面，本發明涉及本發明公開的化合物或組合物在制備藥物中的用途，所述 藥物用于預防、治療或減輕中樞神經系統功能障礙。例如，在一實施方案中，所述藥物用 于預防、治療或減輕哺乳動物中樞神經系統功能障礙，在另一實施方案中，所述藥物用于預 防、治療或減輕人的中樞神經系統功能障礙。
[0046] 在一實施方案中，所述的中樞神經系統功能障是指抑郁癥、焦慮癥、躁狂癥、精神 分裂癥、雙相障礙、睡眠障礙、強迫觀念與行為障礙、驚恐障礙、創傷后應激障礙、運動障礙、 性功能障礙、肌肉骨骼疼痛障礙、認知障礙、記憶障礙、帕金森氏病、亨廷頓氏病、恐怖癥、物 質濫用或成癮、藥物成癮戒斷癥狀或經前期緊張綜合癥。
[0047] 另一方面，本發明涉及本發明公開的化合物或組合物在制備藥物中的用途，所述 藥物用于抑制5-羥色胺再攝取。
[0048] 另一方面，本發明涉及式（I)或（I-A)所示化合物的制備、分離和純化的方法。
[0049] 生物試驗結果表明，本發明提供的化合物可作為較好的5-羥色胺選擇性再攝取 抑制劑。
[0050] 本發明的任一方面的任一實施方案，可以與其它實施方案進行組合，只要它們不 會出現矛盾。此外，在本發明任一方面的任一實施方案中，任一技術特征可以適用于其它實 施方案中的該技術特征，只要它們不會出現矛盾。
[0051] 前面所述內容只概述了本發明的某些方面，但并不限于這些方面。這些方面及其 他方面的內容將在下面作更加具體完整的描述。
[0052] 本發明的詳細說明書
[0053] 宙義和一般術語
[0054] 現在詳細描述本發明的某些實施方案，其實例由隨附的結構式和化學式說明。本 發明意圖涵蓋所有的替代、修改和等同技術方案，它們均包括在如權利要求定義的本發明 范圍內。本領域技術人員應認識到，許多與本文所述類似或等同的方法和材料能夠用于實 踐本發明。本發明絕不限于本文所述的方法和材料。在所結合的文獻、專利和類似材料的 一篇或多篇與本申請不同或相矛盾的情況下（包括但不限于所定義的術語、術語應用、所 描述的技術，等等），以本申請為準。
[0055] 應進一步認識到，本發明的某些特征，為清楚可見，在多個獨立的實施方案中進行 了描述，但也可以在單個實施例中以組合形式提供。反之，本發明的各種特征，為簡潔起見， 在單個實施方案中進行了描述，但也可以單獨或以任意適合的子組合提供。
[0056] 除非另外說明，本發明所使用的所有科技術語具有與本發明所屬領域技術人員的 通常理解相同的含義。本發明涉及的所有專利和公開出版物通過引用方式整體并入本發 明。
[0057] 除非另外說明，應當應用本文所使用的下列定義。出于本發明的目的，化學元素與 元素周期表CAS版，和《化學和物理手冊》，第75版，1994 一致。此外，有機化學一般原理可參 考"Organic Chemistry'，，Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, 和aMarch's Advanced Organic Chemistry^by Michael B. Smith and Jerry March, John Wiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部內容通過引用并入本文。
[0058] 除非另有說明或者上下文中有明顯的沖突，本文所使用的冠詞"一"、"一個（種）" 和"所述"旨在包括"至少一個"或"一個或多個"。因此，本文所使用的這些冠詞是指一個 或多于一個（即至少一個）賓語的冠詞。例如，"一組分"指一個或多個組分，即可能有多于 一個的組分被考慮在所述實施方案的實施方式中采用或使用。
[0059] 本發明所使用的術語"受試對象"是指動物。典型地所述動物是哺乳動物，包括人 類。受試對象，例如也指靈長類動物（例如人類，男性或女性）、牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、 兔、大鼠、小鼠、魚、鳥等等。在一實施方案中，所述受試對象是靈長類動物。在另一實施方 案中，所述受試對象是人。
[0060] 本發明所使用的術語"患者"是指人（包括成人和兒童）或者其他動物。在一些 實施方案中，"患者"是指人。
[0061] 術語"立體異構體"是指具有相同化學構造，但原子或基團在空間上排列方式不同 的化合物。立體異構體包括對映異構體、非對映異構體、構象異構體（旋轉異構體）、幾何異 構體（順/反）異構體、阻轉異構體，等等。
[0062] 本發明所使用的立體化學定義和規則一般遵循S. P. Parker，Ed.，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984)McGraw_Hill Book Company, New York ； and Eliel, E. and Wilen, S, "Stereochemistry of Organic Compounds'，，John Wiley&Sons，Inc, New York, 1994。許多有機化合物以光學活性形式存在，即它們具有使平 面偏振光的平面發生旋轉的能力。在描述光學活性化合物時，使用前綴D和L或R和S來 表示分子關于其一個或多個手性中心的絕對構型。前綴d和1或（+)和（-)是用于指定化 合物所致平面偏振光旋轉的符號，其中（_)或1表示化合物是左旋的。前綴為（+)或d的 化合物是右旋的。一種具體的立體異構體是對映異構體，這種異構體的混合物稱作對映異 構體混合物。對映異構體的50:50混合物稱為外消旋混合物或外消旋體，當在化學反應或 過程中沒有立體選擇性或立體特異性時，可出現這種情況。
[0063] 本發明公開化合物的任何不對稱原子（例如，碳等）都可以以外消旋或對映體富 集的形式存在，例如（R)_、（S)-或（R，S)-構型形式存在。在某些實施方案中，各不對稱原 子在（R)-或（S)-構型方面具有至少50%對映體過量，至少60%對映體過量，至少70%對 映體過量，至少80 %對映體過量，至少90 %對映體過量，至少95 %對映體過量，或至少99% 對映體過量。
[0064] 依據起始物料和方法的選擇，本發明化合物可以以可能的異構體中的一個或它們 的混合物，例如外消旋體和非對應異構體混合物（這取決于不對稱碳原子的數量）的形式 存在。光學活性的（R)-或（S)-異構體可使用手性合成子或手性試劑制備，或使用常規技 術拆分。如果化合物含有一個雙鍵，取代基可能為E或Z構型；如果化合物中含有二取代的 環烷基，環烷基的取代基可能有順式或反式構型。
[0065] 所得的任何立體異構體的混合物可以依據組分物理化學性質上的差異被分離成 純的或基本純的幾何異構體，對映異構體，非對映異構體，例如，通過色譜法和/或分步結 晶法。
[0066] 可以用已知的方法將任何所得終產物或中間體的外消旋體通過本領域技術人員 熟悉的方法拆分成光學對映體，如，通過對獲得的其非對映異構的鹽進行分離。外消旋的產 物也可以通過手性色譜來分離，如，使用手性吸附劑的高效液相色譜（HPLC)。特別地，對映 異構體可以通過不對稱合成制備，例如，可參考Jacques, et al.，Enantiomers, Racemates and Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981) !Principles of Asymmetric Synthesis (2nd Ed. Robert E. Gawley, Jeffrey Aube, Elsevier, Oxford, UK, 2012)； Eliel, E. L. Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hi 11,NY, 1962)； ffilen, S. H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E. L. Eliel, Ed. , Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972) ；Chiral Separation Techniques:APractical Approach(Subramanian, G. Ed. , ffiley-VCH Verlag GmbH&Co. KGaA, Weinheim, Germany, 2007) 〇
[0067] 術語"互變異構體"或"互變異構形式"是指具有不同能量的可通過低能皇（low energy barrier)互相轉化的結構異構體。若互變異構是可能的（如在溶液中），則可以達 到互變異構體的化學平衡。例如，質子互變異構體（protontautomer)(也稱為質子轉移互 變異構體（prototropic tautomer))包括通過質子迀移來進行的互相轉化，如酮-稀醇異 構化和亞胺-烯胺異構化。
[0068] "藥學上可接受的"是指這樣一些化合物、原料、組合物和/或劑型，它們在合理醫 學判斷的范圍內，適用于與患者組織接觸而無過度毒性、刺激性、變態反應或與合理的利益 /風險比相對稱的其他問題和并發癥，并有效用于既定用途。
[0069] 術語"任選"或"任選地"是指隨后描述的事件或情形可以但不一定出現，并且該 描述包括其中所述事件或情形出現的情況以及其中它不出現的情況。例如，"任選的鍵"是 指該鍵可以存在或可以不存在，并且該描述包括單鍵、雙鍵或三鍵。
[0070] 像本發明所描述的，本發明的