XRPD圖譜；
[0164] 圖25是本發明的實施方案中奧比特嗪一富馬酸鹽一水合物晶型FormB的熱轉晶 過程顯微鏡照片；
[0165] 圖26是本發明的實施方案中奧比特嗪一富馬酸鹽一水合物晶型Form B熱轉晶過 程不同階段的XRPD圖譜對比；其中第一條和第三條為Form A的XRH)譜線，第二條為Form B的XRI3D譜線；
[0166] 圖27是本發明的實施方案中奧比特嗪二富馬酸鹽晶型I的1HNMR圖譜；
[0167] 圖28是本發明的實施方案中奧比特嗪二富馬酸鹽晶型I的XRPD圖譜；
[0168] 圖29是本發明的實施方案中奧比特嗪二富馬酸鹽晶型I的DSC圖譜；
[0169] 圖30-圖32是本發明的實施方案中不同制備方法得到的奧比特嗪二富馬酸鹽晶 型I的XRPD圖譜；
[0170] 圖33是本發明的實施方案中奧比特嗪二富馬酸鹽晶型II的1HNMR圖譜；
[0171] 圖34是本發明的實施方案中奧比特嗪二富馬酸鹽晶型II的XRPD圖譜；
[0172] 圖35是本發明的實施方案中奧比特嗪二富馬酸鹽晶型II的DSC圖譜；
[0173] 圖36是本發明的實施方案中不同制備方法得到的奧比特嗪二富馬酸鹽晶型II的 XRH)圖譜；
[0174] 圖37是本發明的實施方案中奧比特嗪富馬酸鹽各晶型對人結直腸癌細胞SW480 的抑制曲線；
[0175] 圖38是本發明的實施方案中奧比特嗪富馬酸鹽各晶型對人胃腺癌細胞MGC-803 的抑制曲線；
[0176] 圖39是本發明的實施方案中奧比特嗪富馬酸鹽各晶型對人肺小細胞腺癌細胞 A549的抑制曲線；
[0177] 圖40是本發明的實施方案中奧比特嗪富馬酸鹽各晶型對人淋巴瘤細胞U937的抑 制曲線；
[0178] 圖41是本發明的實施方案中奧比特嗪富馬酸鹽各晶型對人肝癌細胞H印-G2的抑 制曲線；
[0179] 圖42是本發明的實施方案中奧比特嗪富馬酸鹽各晶型對人宮頸癌細胞Hela的抑 制曲線；
[0180] 圖43是本發明的實施方案中奧比特嗪富馬酸鹽各晶型對人神經膠質瘤細胞 BT-325的抑制曲線；
[0181] 圖44是本發明的實施方案中奧比特嗪富馬酸鹽各晶型對人髓母細胞瘤細胞 D34IMed的抑制曲線；
[0182] 圖45是本發明的實施方案中奧比特嗪富馬酸鹽各晶型對人膽囊癌細胞GBC-SD的 抑制曲線。
【具體實施方式】
[0183] 下面將結合實施例對本發明的實施方案進行詳細描述，但是本領域技術人員將會 理解，下列實施例僅用于說明本發明，而不應視為限定本發明的范圍。實施例中未注明具體 條件者，按照常規條件或制造商建議的條件進行。所用試劑或儀器未注明生產廠商者，均為 可以通過市購獲得的常規產品。
[0184] 4-芐基高哌嗪-1-乙酰肼（ABT02)(參考CN101503394A實施例1制備）；
[0185] XRPD圖譜測試儀器及操作條件：生產廠家：荷蘭帕納科；型號：銳影；X-射線光管 設定：45kV，40mA ;掃描范圍：3~40° ;掃描步長：0. 0168° ;掃描速度：10s/step。
[0186] DSC圖譜測試儀器及操作條件：生產廠家：TA ;型號：Q2000 ;溫度范圍：30~ 300°C ;升溫速率：10°C /min ;氮氣流量：50mL/min。
[0187] 核磁共振波譜儀（NMR) :Bruker Avance III HD 600 ;
[0188] 熱重分析儀（TGA)-TA Q500 ;
[0189] 真空干燥箱一上海一恒科學儀器有限公司；
[0190] 磁力攬摔器一OragonLab MS-Pro0
[0191] 實施例1奧比特嗪一富馬酸鹽晶銦（Form A)的制備
[0192]
[0193]室溫下，向裝有機械攪拌的反應瓶中加入4-芐基高哌嗪-1-乙酰肼（22. 30g)、乙 醇（133. 80mL)和3-烯丙基-2-羥基苯甲醛（13. 79g)，加料完畢以后攪拌均勻，然后升溫至 60°C。恒溫反應4h后，取樣中控（每2h取樣一次）至4-芐基高哌嗪-1-乙酰肼< 1. 0%。 加入富馬酸（9. 87g)，然后升溫至80°C，加入134mL環己烷后，降溫至75°C時開始析出白色 固體，35min后溫度達到室溫（18°C )，Ih后過濾，濾餅在40°C真空干燥過夜，得到奧比特嗪 一富馬酸鹽晶型Form A，其為無水單一晶型，無吸水性，且為塊狀。其核磁圖譜見圖1，其 XRH)及DSC圖譜分別見圖2和圖3。所得產品作為后續晶型篩選與制備實施例的原料。
[0194] 實施例2奧比特嗪一富馬酸鹽晶銦（Form A)的制備
[0195] 取IOOmg實施例1中所制備的原料，60°C下溶于2mL無水乙醇/異丙醇中，降至 25°C靜置揮發至干，得到奧比特嗪一富馬酸鹽結晶型Form A，其XRH)如圖4所示。
[0196] 還采用揮發結晶制得了奧比特嗪一富馬酸鹽晶型Form A，具體操作如下：將實施 例1中所制備的原料溶解在溶劑中，室溫靜置揮發析出固體得到了奧比特嗪一富馬酸鹽晶 型Form A。上述溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正戊 醇、異戊醇、丙酮、丁酮、DCM、CHCl 3、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸叔丁酯、1，4_二氧六環、甲 苯、乙腈和DMF，或下述的混合溶劑：甘油/乙醇（I :1，V/V)、甲醇或乙醇/庚烷（I :1，V/V)、 THF/ 庚烷（2 :1，V/V)、THF/ 乙腈（1 :1，V/V)、THF/ 乙酸異丙酯（1 :1，V/V)、THF/DCM(1 :1， V/V)、THF/ 丙酮（1 :1，V/V)、THF/ 乙酸乙酯（1 :1，V/V)或 THF/ 甲酸丁酯（1 :1，V/V)。
[0197] 實施例3奧比特嗪一富馬酸鹽晶銦（Form A)的制備
[0198] 取IOOmg實施例1中所制備的原料，50°C下溶于15mL丙酮中，降至0°C攪拌過夜析 出白色固體，過濾后40°C真空干燥得到奧比特嗪一富馬酸鹽結晶型Form A，其XRH)圖如圖 5所示。
[0199] 參照上述方法，實施例1中所制備的原料在如下溶劑中重結晶也得到了奧比特嗪 一富馬酸鹽晶型Form A :甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正戊 醇、異戊醇、丁酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙腈、THF，或如下所述的混合溶劑：甲醇/水（1 : 4，V/V)，甲醇/甲基叔丁基醚（I :4，V/V)，甲醇/乙酸異丙酯（I :4，V/V)，乙醇/正己烷（3 : 2，V/V)，重結晶的溫度根據不同溶劑的沸點高溫在25~70 °C范圍內，結晶溫度在0~25 °C 范圍內。
[0200] 實施例4奧比特嗪一富馬酸鹽晶銦（Form A)的制備
[0201] 取30mg實施例1中所制備的原料，25°C下溶于0. 2mL二甲基亞砜中，加入4mL異 丙醚，攪拌析出白色固體，過濾后40°C真空干燥得到奧比特嗪一富馬酸鹽結晶型Form A，其 XRPD圖如圖6所示。
[0202] 參照上述方法，實施例1中所制備的原料在如下溶劑中通過反溶劑結晶也得到了 奧比特嗪一富馬酸鹽晶型Form A :良溶劑為DMA、DMF、DMS0或NMP，反溶劑為異丙醚、甲基叔 丁基醚、正戊醇、丁酮、乙酸異丙酯、甲酸丁酯、甲苯、水、乙腈，或如下所述的混合溶劑：DCM/ 正己烷（2 :1，V/V)，CHC13/甲基叔丁基醚（2 :5，V/V)，其中良溶劑的加入量為使得原料溶解 即可，反溶劑結晶過程在〇~25°C條件下進行，通過靜止或攪拌得到奧比特嗪一富馬酸鹽 晶型Form A0
[0203] 實施例5奧比特嗪一富馬酸鹽晶銦（Form A)的制備
[0204] 取IOOmg實施例1中所制備的原料，25°C下懸浮于2mL乙酸乙酯中，攪拌24h，過濾 后40°C真空干燥得到奧比特嗪一富馬酸鹽結晶型Form A，其XRPD圖如圖7所示。
[0205] 參照上述方法，實施例1中所制備的原料在如下溶劑中通過混旋結晶也得到了奧 比特嗪一富馬酸鹽晶型Form A :甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、仲丁醇、叔丁 醇、正戊醇、異戊醇、丙酮、丁酮、正己烷、環己烷、正庚烷、DCM、CHCl 3、乙酸乙酯、乙酸異丙 酯、乙酸叔丁酯、石油醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、1，4-二氧六環、甲苯、乙腈、THF。混旋結晶 的溫度在25~50 °C。
[0206] 實施例6奧比特嗪一富馬酸鹽晶銦（Form A)的制備
[0207] 取150mg奧比特嗪二富馬酸鹽晶型Form C(根據實施例24方法制備）70°C下溶 于5mL無水乙醇后冷卻至0°C析晶，過濾后40°C真空干燥可以得到奧比特嗪一富馬酸鹽結 晶型Form A，其XRPD圖如圖8所示。
[0208] 實施例7奧比特嗪一富馬酸鹽晶銦（Form A)的制備
[0209] 取IOOmg奧比特嗪二富馬酸鹽晶型II (Form D)(根據實施例28方法制備）70°C下 溶于5mL無水乙醇后冷卻至0°C析晶，過濾后40°C真空干燥可以得到奧比特嗪一富馬酸鹽 結晶型Form A，其XRPD圖如圖9所示。
[0210] 實施例8奧比特嗪一富馬酸鹽晶銦（Form A)的制備
[0211] 取IOOmg奧比特嗪一富馬酸鹽一水合物（FormB)(根據實施例16方法制備）在 5mL無水乙醇中25°C攪拌24小時轉變成奧比特嗪一富馬酸鹽結晶型Form A，其XRPD圖如 圖10所示。
[0212] 實施例9奧比特嗪一富馬酸鹽晶銦（FormA)的制備
[0213] 將50mg奧比特嗪一富馬酸鹽一水合物（Form B)(根據實施例16方法制備）加熱 至IKTC得到奧比特嗪一富馬酸鹽結晶型FormA，其XRPD圖如圖11所示。
[0214] 實施例10奧比特曝一富馬酸鹽無定型的制備
[0215] 取3g實施例1中所制備的原料，60°C下溶于60mL無水乙醇，40°C旋蒸至干，繼續 在40°C真空干燥20小時得無定型。所得產品HNMR、XRPD及DSC圖譜分別見圖12-14。
[0216] 實施例11奧比特曝一富馬酉$鹽無定型的制備
[0217] 取200mg實施例1中所制備的原料室溫溶解于20mL乙醇中并旋蒸，而后于40°C真 空干燥20小時得到奧比特嗪一富馬酸鹽無定型。
[0218] 參照上述方法，實施例1中所制備的原料溶解于THF中而后室溫靜置揮發，析出固 體也可以得到奧比特嗪一富馬酸鹽無定型。
[0219] 實施例12奧比特嗪一富馬酸鹽無宙銦的制備
[0220] 將50mg實施例1中所制備的原料加熱至160°C再冷卻至40°C得到奧比特嗪一富 馬酸鹽無定型。
[0221] 實施例13奧比特嗪一富馬酸鹽無宙銦的制備
[0222] 取200mg奧比特嗪一富馬酸鹽一水合物（Form B)(按照實施例16方法制備）室 溫下溶解于20mL乙醇后旋蒸至干，40°C真空干燥20小時可以得到奧比特嗪一富馬酸鹽無 定型。
[0223] 實施例14奧比特嗪一富馬酸鹽無宙銦的制備
[0224] 取200mg奧比特嗪二富馬酸鹽晶型I (Form C)(按照實施例24方法制備）室溫下 溶解于20mL乙醇后旋蒸至干，40°C真空干燥20小時得到奧比特嗪一富馬酸鹽無定型。
[0225] 實施例15奧比特曝一富馬酉$鹽無定型的制備
[0226] 取200mg奧比特嗪二富馬酸鹽