一種3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑的提純方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種3,4-二氨基-1，2, 5-噻二唑的提純方法，屬于3,4-二氨 基-1，2, 5-噻二唑的提純技術領域。
【背景技術】
[0002] 蛋白質磷酸化對于細胞功能起決定性作用，蛋白質磷酸化最重要的作用是信號傳 導，細胞外的信號通過蛋白質磷酸化和去磷酸化被放大和傳播。信號傳導對于腫瘤細胞蛋 白質的增殖和轉移也起主導作用，在蛋白質磷酸化過程中起決定的多種蛋白質激酶，根據 這些酶的結構可以設計藥物，將酶作為藥物靶點，對人體內這些酶的量進行調節。
[0003] 人們發現，具有以下雜多環結構的藥物可以對蛋白質激酶起調節作用。
[0004]
[0005] 3, 4-二氨基-1，2, 5-噻二唑用來制備上述雜多環結構的物質，可制備含有吡嗪并 噻二唑結構的藥物。除此以外，3, 4-二氨基-1，2, 5-噻二唑也被用來制備含有鄰二氨基吡 嗪結構的中間體，這種中間體可以制備治療艾滋病毒的藥物，此類藥物可以通過對Src家 族激酶的靶向作用，防止其與Nef蛋白質作用，從而阻止HIV-I型病毒的增殖。
[0006] 3, 4-二氨基-1，2, 5-噻二唑尤其在制備藥物時，或其他方面的應用時，其純度是 非常關鍵的和重要的。
[0007] 目前，3, 4-二氨基-1，2, 5-噻二唑提純是一個問題，已有的提純方法有多次重結 晶法、用乙醇水混合物提取的方法，一般純度很難超過90 %，很難得到純度非常高的產物， 且操作比較復雜。
【發明內容】
[0008] 本發明的目的在于提供一種提純3, 4-二氨基-1，2, 5-噻二唑的簡便方法。
[0009] 本發明實現目的方法包括如下步驟：
[0010] 在淺黃色3,4_二氨基-1，2, 5-噻二唑粗產物中加入鹽酸，過濾，向濾液中加 入氫氧化鈉固體使溶液呈堿性，靜置一段時間，過濾，水洗滌，得到純化的3, 4-二氨 基-1,2, 5-噻二唑產品。
[0011] 優選所用鹽酸濃度在〇. 5mol/L~2. Omol/L之間，用盡可能少的鹽酸體積溶解 3, 4-二氨基-1，2, 5-噻二唑粗產物。
[0012] 進一步優選3, 4-二氨基-1，2, 5-噻二唑粗產物與上述鹽酸的用量關系是3, 4-二 氨基-1，2, 5-噻二唑粗產物質量g :鹽酸的體積ml彡0. 1。
[0013] 加入氫氧化鈉固體使溶液pH保持在8-14之間。
[0014] 其中3, 4-二氨基-1，2, 5-噻二唑粗產物的制備方法如下：將鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽 與3, 4-二氯-1，2, 5-噻二唑加入到超干DMF中，65°C下攪拌5小時，冷卻，加入水，迅速抽 濾，干燥，得淡黃色固體3, 4-二（N-鄰苯二甲酰亞氨基）-1，2, 4-噻二唑；將3, 4-二（N-鄰 苯二甲酰亞氨基）-1，2, 4-噻二唑用丙酮重結晶，得到白色固體；將白色固體加入到DMF中， 在冰浴下通入氨氣，隨后在常溫下攪拌1小時，旋轉減壓將DMF蒸干，得到淺黃色3, 4-二氨 基-1,2, 5-噻二唑粗產物。
[0015] 本發明的優點和有益效果為：
[0016] 1、粗產物先后加入酸使產物更多地溶解，過濾，再加入堿使高純度產物析出，最 后過濾干燥。本發明的調節PH改變溶解度的提純方法與已有的提純方法相比，操作簡便、 產品純度高，基本達到1〇〇%，同時保證產率。
[0017] 2、提純時間短，只需調節pH值改變溶解度即可得到高純度產物。
【附圖說明】
[0018] 圖1是實施例1所得提純產品的3, 4-二氨基-1，2, 5-噻二唑的核磁共振碳譜圖。
[0019] 圖2是實施例2所得提純產品的3, 4-二氨基-1，2, 5-噻二唑的核磁共振碳譜圖。
[0020] 圖3是實施例3所得提純產品的3, 4-二氨基-1，2, 5-噻二唑的核磁共振碳譜圖。
[0021] 圖4是實施例4所得提純產品的3, 4-二氨基-1，2, 5-噻二唑的核磁共振碳譜圖。
【具體實施方式】
[0022] 下面結合實施例對本發明做進一步說明，但本發明并不限于以下實施例。
[0023] 以下通過碳譜表征其純度，尤其在所述的粗產品制備方法中，其中間產品或雜質 是原材料或中間含碳的副產物或無機鉀鹽，由于是在水溶液中，無機鉀鹽極容易溶于水，很 容易洗掉，所以最終產品中的雜質是含碳的物質。
[0024] 實施例1
[0025] 首先根據文獻方法，制得粗產品3,4_二氨基-1，2, 5-噻二唑，步驟如下，將 I. 0g3, 4-二氯-1，2, 5-噻二唑、3. 3g鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽加入到45ml超干DMF中，65°C常 溫下攪拌5小時，冷卻，加入65ml水，馬上抽濾，用水洗滌，烘干，得到淡黃色固體，然后用 丙酮重結晶，過濾，得到白色的3,4-二（N-鄰苯二甲酰亞氨基）-1,2,4-噻二唑1.6452g。 將3, 4-二（N-鄰苯二甲酰亞氨基）-1，2, 4-噻二唑加入到16ml超干DMF中，在冰浴下通 入氨氣10分鐘，然后在常溫攪拌1小時，用旋轉蒸發儀將溶液蒸干，得到粗產品3, 4-二氨 基-1，2, 5-噻二唑 I. 7736g。
[0026] 向1.77368粗產品3,4-二氨基-1，2,5-噻二唑中加入1511111.〇111〇1/1的鹽酸 溶液，充分攪拌，過濾，在濾液中加入NaOH固體，直到用pH試紙檢測到溶液pH為8-14， 靜置一段時間，過濾，得到黃色晶體〇. 1224g，產率24. 11 %，mp = 181. 5~182. 5°C ; 13CNMR[(CD3)2S0]: δ = 149.463。
[0027] 圖1是此實施例中3, 4-二氨基-1，2, 5-噻二唑的核磁共振碳譜圖。根據所用的 反應物，整個反應流程可能得到的副產物中有鉀鹽和含碳有機物，因為鉀鹽水溶性好，在第 一步反應制備3, 4-二（N-鄰苯二甲酰亞氨基）-1，2, 4-噻二唑時已用水洗滌多次，鉀鹽必 然會被洗掉，而若有含碳有機物，則在核磁圖中必有體現，通過觀察核磁圖普，除39. 518~ 40. 352的DMSO溶劑峰外，只有149. 463 -個峰，這是3, 4-二氨基-1，2, 5-噻二唑的特征 峰，除此之外完全沒有其他有機物的特征峰，由此可知產物純度極高，基本100%。
[0028] 實施例2
[0029] 首先根據文獻方法，制得粗廣品3, 4_二氛基_1，2, 5_噻二唑，步驟如下，將 I. 5g3, 4-二氯-1，2, 5-