6. 66(s, 1H), 5. 67(s, 1H), 2. 45(d,J= 5. 8Hz, 3H), 2. 27 (d,J= 5. 8Hz, 3H)，2. 00 (d,J= 5. 6Hz, 3H) ?13CNMR(125MHz,CDC13)S144. 1，139. 0, 138. 8, 132. 2, 1 30. 5, 129. 8, 129. 3, 127. 5, 123. 9, 121. 8, 116. 4, 21. 0, 20. 4, 10. 0.
[0050] 實施例3 :5-甲基-1-對氯苯基-2-對氯苯氨基咪唑的合成
[0051]
[0052] 以炔丙胺（0. 055g，1.Ommol)和對氯苯基碳二亞胺（0. 263g，1.Ommol)為原料，按 實施例1所述的制備方法。經分離得液體產物5-甲基-1-對氯苯基-2-對氯苯氨基咪唑 (lc)0.27g，收率為 85%。4NMR和13CNMR數據如下：
[0053]:HNMR(500MHz,CDC^)^NMR(500MHz,CDC13) 8 7. 55 - 7. 46 (m, 2H), 7. 26- 7. 18 (m, 4H), 7. 18 - 7. 14 (m, 2H), 6. 67 (s, 1H), 5. 75 (s, 1H), 2. 01 (d,J= 0. 6Hz, 3H).13C NMR(125MHz，CDC13)S143.2，140.1，135.3，133.4，130.4，129.1，128.9，125.5，124.5，122. 6, 117. 5, 10. 2.
[0054] 實施例4 :5-甲基-1-環己基-2-環己基氨基咪唑的合成
[0055]
[0056]以炔丙胺（0? 055g，1.Ommol)和環己基碳二亞胺（DCC，0? 226g，1.lmmol)為原料， 環合反應溫度升高至l〇〇°C，反應時間延長至6小時，其它按實施例2所述的制備方法。經 分離得液體產物5-甲基-1-環己基-2-環己基氨基咪唑（Id)0. 156g，收率為60%。4NMR 和13CNMR數據如下：
[0057] 4NMR(500MHz，CDC13)巾NMR(500MHz，CDC13)S6. 65(s，1H)，5. 25(s，1H)，3. 54-3. 52 (m，1H)，2. 56-2. 54 (m，1H)，2. 01(d，J=0? 6Hz，3H)，1. 90-1. 78 (m，4H)，1. 71-1. 48 (m，4H) ，1.53-L44(m，8H)，L26-1.12(m，4H).，13CNMR(125MHz，CDCl3)Sl43.6，140.4，135.8,58. 8, 54. 7, 33. 4, 25. 7, 25. 1, 10. 3.
[0058] 實施例5 :4, 5-二甲基-1-苯基-2-苯氨基咪唑的合成
[0059]
[0060] 以 3- 丁炔-2-胺（0. 069g，1.Ommol)和苯基基碳二亞胺（0. 194g，1.Ommol)為原 料，環合反應溫度升高至110°c，反應時間延長至6小時，其它按實施例1所述的制備方法。 經分離得液體產物4,5-二甲基-1-苯基-2-苯氨基咪唑（16)0.16(^，收率為61%。 111匪1? 和13CNMR數據如下：
[0061] :HNMR(500MHz,CDC13) 8 7. 51 - 7. 40 (m, 3H), 7. 28 - 7. 24 (m, 2H), 7. 18 (d,J =3. 3Hz, 4H) , 6. 91 - 6. 84 (m, 1H) , 4. 63 (s, 1H) , 2. 2 3 (s, 3H) , 2. 00 (s, 3H) .13C NMR(125MHz，CDC13)5 143.9，140.5，134.4，130.0，129.3，129.0，127.8，124.7，121.6，119. 9, 117. 6, 12. 1, 10. 3.
[0062] 實施例6 :5-甲基-1-對甲氧基苯基-2-對甲氧基苯氨基咪唑的合成
[0063]
[0064] 以炔丙胺（0.055g，1.Ommol)和對甲氧基苯基碳二亞胺（0.254g，1.Ommol)為原 料，按實施例1所述的制備方法。經分離得液體產物5-甲基-1-對甲氧基苯基-2-對甲氧 基苯氨基咪唑（lf)〇.185g，收率為60%。蟲NMR和13CNMR數據如下：
[0065] 4NMR(500MHz，CDC13)蟲NMR(500MHz，CDC13)S7. 25 (d，J= 9. 0Hz，2H)，7. 20 (d，J =8. 9Hz, 2H), 7. 02 (d,J= 8. 9Hz, 2H), 6. 79 (d,J= 9. 0Hz, 2H), 6. 60 (d,J= 1. 2Hz, 1H), 3. 87 (s, 3H)，3. 75 (s, 3H)，1. 97 (d,J= 1. 1Hz, 3H) ?13CNMR(125MHz,CDC13)S159. 8, 154. 2, 145 ? 0, 134. 7, 129. 1，127. 4, 124. 0, 121. 4, 118. 5, 115. 2, 114. 3, 55. 5, 55. 5, 10. 1。
【主權項】
1. 一種式（III)所示多取代2-氨基咪唑化合物的制備方法，其特征在于，所述制備方 法為：在非質子極性溶劑中，25~125°C溫度條件下，式（I)所示炔丙胺和式（II)所示碳二 亞胺在堿性物質的作用下進行環合反應，TLC跟蹤監測至反應完全，之后反應液經后處理， 得到所述多取代2-氨基咪唑化合物； 所述非質子極性溶劑為甲苯、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈或四氫呋喃；所述 堿性物質為叔丁醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、甲醇鈉、K3P04、KOH、NaOH、K2C03、Na2CO3SCs20)3;所 述式（I)所示炔丙胺與式（II)所示碳二亞胺的投料物質的量之比為I:〇. 8~I. 2 ;所述式 (II)所示碳二亞胺與堿性物質的投料物質的量之比為I:1. 0~1. 8 ;式（II)或式（III)中，R1、!?2各自獨立為：氫、苯基、對甲基苯基、對甲氧基苯基、對氯苯 基、對溴苯基或C4-C1。烷基； 式⑴或式（III)中，R3、R4各自獨立為：氫或C1-C6烷基。2. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，式（II)或式（III)中，所述R\R2各自 獨立為：苯基、對甲基苯基、對氯苯基、對溴苯基或C4-C6烷基；式（I)或式（III)中，所述R3、 R4各自獨立為：氫或C^C4烷基。3. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，式（II)或式（III)中，所述R\R2各自 獨立為：對氯苯基或環己烷基；式（I)或式（III)中，所述R3、R4各自獨立為：氫或甲基。4. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述非質子極性溶劑的體積用量以式 (II)所示碳二亞胺的物質的量計為4~7mL/mmol。5. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述非質子極性溶劑為二甲基亞砜或 N,N-二甲基甲酰胺。6. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述堿性物質為甲醇鈉、NaOH、KOH或 Na2CO3 〇7. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述式（II)所示碳二亞胺與堿性物質 的投料物質的量之比為I:1. 0。8. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述環合反應的溫度為60~KKTC，反 應時間為2~6h。9. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述反應液后處理的方法為：反應完 成后，待反應液冷卻至室溫，攪拌下向反應液中加入15wt%氯化銨水溶液調節pH至7. 0~ 7. 2,然后用乙酸乙酯萃取，萃取所得有機層合并后，經飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥、 旋轉蒸發濃縮得到濃縮物，取濃縮物用體積比10~5 :1的石油醚和有機堿混合液作為展 開劑進行薄層色譜法分離，得到所述多取代-2-氨基咪唑化合物；所述有機堿為三乙胺、吡 啶、N-甲基嗎啉或四甲基乙二胺。10. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述制備方法為： 將式（I)所示炔丙胺與非質子極性溶劑混合，然后緩慢滴加式（II)所示碳二亞胺，滴 完后在25~40 °C下攪拌反應Ih，再加入堿性物質，升溫至70~90 °C攪拌反應2~4h，TLC跟蹤監測至反應完全，待反應液冷卻至室溫，在攪拌下向反應液中加入15wt%氯化銨水溶 液調節pH至7. 0~7. 2,然后用乙酸乙酯萃取三次，萃取所得有機層合并后，經飽和食鹽水 洗滌、無水硫酸鈉干燥、旋轉蒸發濃縮得到濃縮物，取濃縮物用體積比10 :1的石油醚和三 乙胺混合液作為展開劑進行薄層色譜法分離，得到所述多取代-2-氨基咪唑化合物； 所述非質子極性溶劑為二甲基亞砜或N，N-二甲基甲酰胺；所述堿性物質為甲醇鈉、NaOH、KOH或Na2CO3;所述式（I)所示炔丙胺與式（II)所示碳二亞胺的投料物質的量之比 為1 :0. 8~1. 2 ;所述式（II)所示碳二亞胺與堿性物質的投料物質的量之比為I:1. 0 ;所 述非質子極性溶劑的體積用量以式（II)所示碳二亞胺的物質的量計為4~7mL/mmol。
【專利摘要】本發明提供了一種式(III)所示多取代2-氨基咪唑化合物的制備方法：在非質子極性溶劑中，25～125℃溫度條件下，式(I)所示炔丙胺和式(II)所示碳二亞胺在堿性物質的作用下進行環合反應，TLC跟蹤監測至反應完全，之后反應液經后處理，得到所述多取代2-氨基咪唑化合物；本發明反應原料廉價易得，反應過程無需貴金屬催化劑，反應條件溫和，本發明方法綠色環保，原子經濟性高。
【IPC分類】C07D233/88
【公開號】CN105037271
【申請號】CN201510406762
【發明人】金紅衛, 賈建洪, 許萌, 高丙杰, 俞超
【申請人】浙江工業大學
【公開日】2015年11月11日
【申請日】2015年7月10日