一種多取代2-氨基咪唑化合物的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種多取代2-氨基咪唑化合物的制備方法。 (二）
【背景技術】
[0002] 氨基咪唑是一種重要的含氮唑類化合物，該類化合物在醫藥、農藥、染料和材料等 眾多領域被廣泛應用。2-氨基咪唑化合物呈現出如抗菌、抗癌和抗病毒等多種生物活性，因 而是新藥研究開發的重要領域之一。例如，如下式所示的NagelamideC含有2-氨基咪唑 片段的分子具有多種生物活性，化合物A則可以用來治療寄生蟲病。
[0003]
[0004] 現有技術中合成多取代2-氨基咪唑主要有以下幾種方法：
[0005] 例如反應式（1) :1，2-二羰基化合物與胍縮合產生的中間產物再經貴金屬鈀催化 加氫還原得到相應的產物（J. 〇rg.Chem. 1979, 44, 818.)。
[0006]KojiKitajmaetall978
[0007]
[0008] 該方法的優點是原料易得，但同時存在著反應路線較長和催化劑昂貴的缺點，最 主要的不足是只能制備4, 5-二取代2-氨基咪唑或者無取代的2-氨基咪唑，而無法實現全 取代氨基咪唑的合成。
[0009] 例如反應式（2):丙炔胺在金屬銀鹽的催化下與碳二亞胺環化生成的中間體經過 脫保護和異構化制備3, 4, 5-三取代-2-氨基咪唑化合物。此類反應也有用其他金屬諸如 鑭和鈦催化的合成路線報道（Angew.Chem.，Int.Ed. 2010, 49, 9465.)。
[0010] ErikV.VanderEyckenetal2010
[0011]
[0012] 該合成方法的優點是能得到多取代氨基咪唑，但同時存在著合成路線長和需要貴 金屬催化等缺點。
[0013] 例如反應式（3):最近，浙江大學俞永平等人報道了以硝基環氧乙烷、伯胺和氰胺 為底物一步制備多取代氨基咪唑的高效合成方法（〇rg.Lett. 2015, 17, 1157.)。
[0014] YongpingYuetal2015
[0015]
[0016] 該反應具有高效合成的優點，但同時也存在底物氰胺毒性大以及反應產生的亞硝 酸具有致癌毒性等缺點，因此實現工業化生產的可能性較小。 (三）
【發明內容】
[0017] 本發明目的是提供一種操作簡單、原子經濟好、不需要貴金屬催化劑、反應收率 高、生產成本低和環境友好的多取代2-氨基咪唑化合物的制備方法。
[0018] 為實現上述目的，本發明采用的技術方案是：
[0019] -種式（III)所示多取代2-氨基咪唑化合物的制備方法，所述制備方法為：在非 質子極性溶劑中，25~125°C溫度條件下，式（I)所示炔丙胺和式（II)所示碳二亞胺在堿 性物質的作用下進行環合反應，TLC跟蹤監測至反應完全，之后反應液經后處理，得到所述 多取代2-氨基咪唑化合物；
[0020] 所述非質子極性溶劑為甲苯、二甲基亞砜、N，N_二甲基甲酰胺、乙腈或四氫呋喃； 所述堿性物質為叔丁醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、甲醇鈉、K3P04、K0H、Na0H、K2C03、Na2C03SCs2C03; 所述式（I)所示炔丙胺與式（II)所示碳二亞胺的投料物質的量之比為1 :〇. 8~1. 2 ;所述 式（II)所示碳二亞胺與堿性物質的投料物質的量之比為1 :1. 0~1. 8 ;
[0021]
[0022] 式（II)或式（III)中，R1、#各自獨立為：氫、苯基、對甲基苯基、對甲氧基苯基、對 氯苯基、對溴苯基或。烷基；優選苯基、對甲基苯基、對氯苯基、對溴苯基或C4_C6烷基； 特別優選對氯苯基或環己烷基；
[0023] 式⑴或式（III)中，R3、R4各自獨立為：氫或C「C6烷基；優選氫或C「C4烷基；特 別優選氫或甲基。
[0024] 本發明所述制備方法，推薦所述非質子極性溶劑的體積用量以式（II)所示碳二 亞胺的物質的量計為4~7mL/mmol。
[0025] 優選所述非質子極性溶劑為二甲基亞砜或N，N-二甲基甲酰胺。
[0026] 優選所述堿性物質為甲醇鈉、NaOH、K0H或Na2C03。
[0027] 優選所述式（II)所示碳二亞胺與堿性物質的投料物質的量之比為1 :1. 0。
[0028] 通常所述反應在25~125°C下反應2~10h ;優選在60~100°C下反應2~6h。
[0029] 本發明所述反應液后處理的方法為：反應完成后，待反應液冷卻至室溫，攪拌下向 反應液中加入15wt%氯化銨水溶液調節pH至7. 0~7. 2,然后用乙酸乙酯萃取，萃取所得 有機層合并后，經飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥、旋轉蒸發濃縮得到濃縮物，取濃縮物 用體積比10~5 :1的石油醚和有機堿混合液作為展開劑進行薄層色譜法分離，得到所述多 取代-2-氨基咪唑化合物；所述有機堿為三乙胺、吡啶、N-甲基嗎啉或四甲基乙二胺。
[0030] 具體的，推薦本發明所述式（III)所示多取代2-氨基咪唑化合物的制備方法為：
[0031] 將式⑴所示炔丙胺與非質子極性溶劑混合，然后緩慢滴加式（II)所示碳二亞 胺，滴完后在25~40 °C下攪拌反應lh，再加入堿性物質，升溫至70~90 °C攪拌反應2~ 4h，TLC跟蹤監測至反應完全，待反應液冷卻至室溫，在攪拌下向反應液中加入15wt%氯化 銨水溶液調節pH至7. 0~7. 2,然后用乙酸乙酯萃取三次，萃取所得有機層合并后，經飽 和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥、旋轉蒸發濃縮得到濃縮物，取濃縮物用體積比10 :1的石 油醚和三乙胺混合液作為展開劑進行薄層色譜法分離，得到所述多取代-2-氨基咪唑化合 物；
[0032] 所述非質子極性溶劑為二甲基亞砜或N，N-二甲基甲酰胺；所述堿性物質為甲醇 鈉、Na0H、K0H或Na2C03;所述式（I)所示炔丙胺與式（II)所示碳二亞胺的投料物質的量之 比為1 :0. 8~1. 2;所述式（II)所示碳二亞胺與堿性物質的投料物質的量之比為1 :1. 0; 所述非質子極性溶劑的體積用量以式（II)所示碳二亞胺的物質的量計為4~7mL/mmol。
[0033] 與現有技術相比，本發明的有益效果主要體現在：
[0034] (1)本發明反應原料易得，無毒害、價格便宜；
[0035] (2)反應不需要貴金屬催化劑，更為綠色環保，降低成本；
[0036] (3)反應條件相對溫和；
[0037] (4)相對于傳統合成方法，本方法原子經濟性高，原料⑴和（II)中的所有原子均 保留至產物之中，沒有原子損失。
[0038] 綜上，本發明方法反應高效經濟且產率高，與已有方法比較具有明顯的優點，且具 備大規模生產可能性。 (四）【具體實施方式】
[0039] 下面結合具體實施例對本發明進行進一步描述，但本發明的保護范圍并不僅限于 此。
[0040] 實施例1 :5_甲基-1-苯基-2-苯氨基咪唑的合成 [0041 ]
[0042] (1)向25mL圓底燒瓶中依次加入0?055g(lmmol)炔丙胺，4mL干燥的二甲基亞 砜（DMS0)，在25°C時，磁力攪拌下滴加苯基碳二亞胺0. 194g(lmmol)。攪拌1小時后，加入 0.04g(lmm〇l)氫氧化鈉，逐漸升溫至80°C進行環合反應，以薄層色譜法（TLC)跟蹤反應進 程直至原料完全消失，約4小時反應結束；
[0043] (2)將反應液冷卻至室溫，在攪拌下向反應液中加入質量濃度15%的氯化銨水溶 液調節pH至7. 0-7. 2后，用乙酸乙酯萃取三次，每次30mL乙酸乙酯，合并有機層并用10mL 飽和食鹽水洗滌一次后，再經無水硫酸鈉干燥、蒸除溶劑后用石油醚：三乙胺=1〇:1(體積 比）為展開劑薄層色譜法分離，得到上述5-甲基-1-苯基-2-苯氨基咪唑（la) 0. 187g，收 率為75 %。4NMR和13CNMR數據如下：
[0044]:HNMR(500MHz,CDC13) 8 7.52 - 7.41 (m, 3H), 7. 29 - 7. 24 (m, 2H), 7. 17 (d,J =3. 3Hz, 4H) , 6. 91 - 6. 84 (m, 1H) , 6. 67 (s, 1H) , 4. 64 (s, 1H) , 2. 00 (s, 3H) .13C NMR(125MHz，CDC13)5 143.9，140.5，134.4，130.0，129.3，129.0，127.8，124.7，121.6，119. 9, 117. 6, 10. 3.
[0045] 實施例2 :5-甲基-1-對甲基苯基-2-對甲基苯氨基咪唑的合成
[0046]
[0047] (1)向25mL圓底燒瓶中依次加入0?055g(lmmol)炔丙胺，4mL干燥的二甲基亞砜 (DMS0)，在25°C時，磁力攪拌下滴加對甲基苯基碳二亞胺0? 222g(lmm〇l)。攪拌1小時后， 加入0. 056g(lmm〇l)氫氧化鉀，逐漸升溫至80°C進行環合反應，以薄層色譜法（TLC)跟蹤反 應進程直至原料完全消失，約4小時反應結束；
[0048] (2)將反應液冷卻至室溫，在攪拌下向反應液中加入質量濃度15%的氯化銨水溶 液調節pH至7. 0-7. 2后，用乙酸乙酯萃取三次，每次30mL乙酸乙酯，合并有機層并用10mL 飽和食鹽水洗滌一次后，再經無水硫酸鈉干燥、蒸除溶劑后用石油醚：三乙胺=1〇:1(體積 比）為展開劑薄層色譜法分離，得到上述5-甲基-1-對甲基苯基-2-對甲基苯氨基咪唑 (lb)0. 193g，收率為 70%。4NMR和13CNMR數據如下：
[0049] 4NMR(500MHz，CDC13)4NMR(500MHz，CDC13)S7. 33 (s，2H)，7. 26-7. 09(m，4H)， 7. 04(d,J= 5. 9Hz, 2H),