055] 實施例4 (度他雄胺的小試制備）
[0056] 在20升反應釜中投入叔丁醇鉀580g、N，N-二甲基甲酰胺（DMF)4. 5L，攪拌溶 解，降溫至-25°C，滴加含實施例1或3中所制得碘代物320g和DMF 2. 5L的混合溶液， 并于-25°C~0°C反應至完全。滴加冰醋酸淬滅反應后，加入飽和氯化鈉溶液析晶，過濾， 濾餅用二氯甲烷溶解，經用碳酸鉀溶液洗滌后減壓濃縮至干，所得濃縮物加入乙腈和鹽酸 攪拌析晶，過濾，所得濾餅再用二氯甲烷溶解，純化水洗滌至中性后減壓濃縮至除大部分 溶劑，殘余物加入乙酸乙酯攪拌析晶，過濾，減壓干燥至恒重，得度他雄胺成品233g，收率 89. 9%，純度：99· 7%，最大單雜：0· 06%。
[0057] 實施例5
[0058] 在反應瓶中加入胺化物30g、二異丙基乙胺35g及甲苯600ml，攪拌，降溫至0°C， 控溫-KTC~35°C滴加三甲基溴硅烷20. 5g，加畢，升溫至15°C~35°C攪拌反應完全后再 降溫至-25~0°C，分批加入碘20g，并在-15°C~0°C反應。反應畢，加入焦亞硫酸鈉溶液 淬滅反應，靜置分液，有機相依次用稀鹽酸和純化水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮 至干。所得殘余物加入乙腈，析晶，過濾，減壓干燥至恒重，得到碘代物36. 8g，收率96%，純 度：98· 2%
[0059] 在反應瓶中投入叔丁醇鈉55g、二甲基亞砜（DMSO) 450ml，攪拌溶解，降溫 至-25°C，滴加上述所制得碘代物32g和DMSO 250ml的混合溶液，并于-25°C~0°C反應 至完全。滴加磷酸水溶液淬滅反應后，加入飽和氯化鈉溶液析晶，過濾，濾餅用二氯甲烷溶 解，經用碳酸鈉溶液洗滌后減壓濃縮至干，所得濃縮物加入四氫呋喃和硫酸攪拌析晶，過 濾，所得濾餅再用二氯甲烷溶解，純化水洗滌至中性后減壓濃縮至除大部分溶劑，殘余物加 入乙酸乙酯攪拌析晶，過濾，減壓干燥至恒重，得度他雄胺成品21. 2g，收率82. 3%，純度： 99. 7%，最大單雜：0. 05%。
[0060] 實施例6
[0061 ] 在反應瓶中加入胺化物30g、吡啶30g及甲基叔丁基醚500ml，攪拌，降溫至(TC，控 溫-KTC~25°C滴加三甲基碘硅烷22. 8g，加畢，升溫至25°C~35°C攪拌反應完全后再降 溫至-15°C，分批加入碘43g，并在-15°C~0°C反應。反應畢，加入亞硫酸鈉水溶液淬滅反 應，靜置分液，有機相依次用稀磷酸和純化水洗滌，干燥，過濾，減壓濃縮后所得殘余物加入 四氫呋喃（THF)，析晶，過濾，減壓干燥，得到碘代物的純度為：98. 4%。
[0062] 在反應瓶中投入甲醇鈉40g、二甲基亞砜（DMSO) 400ml，攪拌溶解，降溫至-25~ 〇°C，滴加上述所制得碘代物32g和DMSO 200ml的混合溶液，并于-25°C~0°C反應至完 全。滴加三氟乙酸淬滅反應后，加入飽和氯化鈉溶液析晶，過濾，濾餅用二氯甲烷溶解，經 用氫氧化鈉溶液洗滌后減壓濃縮至干，所得濃縮物加入乙腈和三氟乙酸攪拌析晶，過濾，所 得濾餅再用二氯甲烷溶解，純化水洗滌至中性后減壓濃縮至除大部分溶劑，殘余物加入乙 酸乙酯攪拌析晶，過濾，減壓干燥，得度他雄胺成品25. 7g，兩步反應總收率86. 0 %，純度： 99. 7%，最大單雜：0. 06%。
[0063] 實施例7
[0064] 在反應瓶中加入胺化物30g、吡啶30g及乙酸異丙酯500ml，攪拌，降溫至0°C，控 溫-KTC~25°C滴加三甲基氯硅烷18.5g，加畢，升溫至25°C~35°C攪拌反應完全后再降溫 至-15°C，分批加入碘30g，并在-15°C~0°C反應。反應畢，加入亞硫酸氫鈉水溶液淬滅反 應，靜置分液，有機相依次用醋酸和純化水洗滌，干燥，過濾，減壓濃縮后所得殘余物加入 四氫呋喃（THF)，析晶，過濾，減壓干燥，得到碘代物的純度為：98. 4%。
[0065] 在反應瓶中投入乙醇鈉45g、二甲基亞砜（DMSO) 400ml，攪拌溶解，降溫至-25~ 〇°C，滴加上述所制得碘代物和DMSO 200ml的混合溶液，并于-25°C~0°C反應至完全。滴 加三氟乙酸淬滅反應后，加入飽和氯化鈉溶液析晶，過濾，濾餅用二氯甲烷溶解，經用氫氧 化鉀溶液洗滌后減壓濃縮至干，所得濃縮物加入乙腈和三氟乙酸攪拌析晶，過濾，所得濾餅 再用二氯甲烷溶解，純化水洗滌至中性后減壓濃縮至除大部分溶劑，殘余物加入乙酸乙酯 攪拌析晶，過濾，減壓干燥，得度他雄胺成品25. 7g，兩步反應總收率86. 0%，純度：99. 7%， 最大單雜：〇. 06%。
【主權項】
1. 一種高純度度他雄胺（見結構式I)的綠化工業化制備方法， J-1其特征在于，包括如下步驟： (1) 在有機溶劑中加入（5a，17f3)-N-[2, 5-雙（三氟甲基）苯基]-3-氧代-4-氮雜 雄甾-17-甲酰胺（胺化物）和縛酸劑后，于-25°C~35°C溫度條件下與鹵代三甲基硅反 應； (2) 再于-25~0°C溫度條件下分次加入碘進行羰基a位取代反應，待反應完全后加 入淬滅劑，并經過分液、萃取、洗滌、干燥、濃縮、析晶、過濾、干燥中的全部或部分后處理步 驟得到關鍵中間體：（5a，17f3)-N_[2,5-雙（三氟甲基）苯基]-2-碘-3-氧代-4-氮雜 雄甾-17-甲酰胺（碘代物，見結構式III)，其中后處理步驟中洗滌和析晶是必不可少的關 鍵步驟；(3) 將上述碘代物溶解于有機溶劑中，并于-25~0°C溫度條件下滴加至含有有機堿的 有機溶劑中進行消除反應，待反應完全后加入淬滅劑，并經過氯化鈉溶液析晶、過濾獲得度 他雄胺粗品；I幻符上還杻R節訛伏洤迓浴舺、側沉徐、濃緗、酸機瞄、迓腮、丹浴舺、沉徐、十猓后濃緗、 成品析晶、過濾、干燥中的全部或部分步驟得到純度99. 5%以上、最大單雜不超過0. 1%的 高純質量度他雄胺，其中上述步驟中溶解、堿洗滌、酸析晶和析晶是必不可少的關鍵步驟。2. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于其中步驟（1)中所用有機溶劑為二氯甲 烷、甲基叔丁基醚、甲苯、乙酸異丙酯中的一種。3. 如權利要求1-2所述的制備方法，其特征在于其中步驟（1)中所用的縛酸劑為三乙 胺、吡啶、四甲基乙二胺、二異丙基乙胺中的一種。4. 如權利要求1-3所述的制備方法，其特征在于其中步驟（1)中所用的鹵代三甲基硅 為三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷中的一種。5. 如權利要求1-4所述的制備方法，其特征在于其中步驟（2)中所用的碘與胺化物的 摩爾比為1 : 1~3 : 1。6. 如權利要求1-5所述的制備方法，其特征在于其中步驟（2)中所用羰基a位取代反 應的淬滅劑為硫代硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉水溶液中的一種。7. 如權利要求1-6所述的制備方法，其特征在于其中步驟（3)中所用有機溶劑為N， N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、四氫呋喃、乙腈中的一種。8. 如權利要求1-7所述的制備方法，其特征在于其中步驟（3)中所用消除反應的有機 堿為叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、甲醇鈉、乙醇鈉中的一種。9. 如權利要求1-8所述的制備方法，其特征在于其中步驟（3)中所用有機堿與碘代物 的摩爾比為1 : 1~15 : 1。10. 如權利要求1-9所述的制備方法，其特征在于其中步驟（3)中所用消除反應的淬滅 劑為磷酸、醋酸、三氟乙酸中的一種。11. 如權利要求1-10所述的制備方法，其特征在于其中步驟（4)中所用堿洗滌溶劑為 氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀水溶液中的一種。12. 如權利要求1-11所述的制備方法，其特征在于步驟（4)中酸析晶所用酸為鹽酸、硫 酸、磷酸、醋酸、三氟乙酸中的一種。13. 如權利要求1-12所述的制備方法，其特征在于步驟（4)中溶解及再溶解所需溶劑 為二氯甲烷、甲基叔丁基醚、甲苯、乙酸異丙酯中的一種。14. 如權利要求1-13中所述的制備方法，其特征在于其中步驟（2)中析晶或步驟（4) 中酸析晶溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、四氫呋喃、乙腈中的一種。15. 如權利要求1-14中所述的制備方法，其特征在于步驟（4)中成品析晶溶劑為乙腈、 甲基叔丁基醚、甲苯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯中的一種。
【專利摘要】本文描述了一種高純度度他雄胺的綠色工業化制備新方法。該方法以如附圖所示合成路線實現。采用本制備方法對甾體1，2-烯鍵的構建方式可以避免使用對環境有害的、毒性較大的原材物料，從反應原理上徹底避免了劇毒氧化劑DDQ的使用，具有高效率、高純度、綠色化、清潔工業化的優勢，可操作性強，收率高，兩步反應總收率達到80％以上。通過對碘代中間體的精制，使得度他雄胺成品的質量更易控制，獲得的度他雄胺產品的純度不低于99.5％，其中任一單個雜質不超過0.1％，完全能夠滿足藥用需求。
【IPC分類】C07J73/00
【公開號】CN105017379
【申請號】CN201510359382
【發明人】周華明, 孟令橋, 田玉濤, 劉宏斌, 朱琳, 周英
【申請人】大道隆達（北京）醫藥科技發展有限公司
【公開日】2015年11月4日
【申請日】2015年6月26日