一種高純度度他雄胺的綠色合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及制藥技術領域，描述了一種度他雄胺的工業化制備新方法，度他雄胺 作為一種5 α還原酶抑制劑廣泛用于治療中、重度良性前列腺增生癥等。
【背景技術】
[0002] 度他雄胺（Dutasteride)是一種新的5 α還原酶的雙重抑制劑，它既能抑制5 α 還原酶1，也能抑制5 α還原酶2,其是兩種酶的特異性競爭抑制劑，能與5 α還原酶形成穩 定的酶復合物，有效抑制睪酮向雙氫睪酮（DHT)的轉化。從而用于中、重度癥狀的良性前列 腺增生癥患者的治療，并降低急性尿潴留（AUR)和手術的風險。該藥自2002年被FDA批準 至今已在全球多個國家上市，其具有比非那雄胺更高效的特點。
[0003] 度他雄胺的化學名為（5 α，17 β)-N-[2, 5-雙（三氟甲基）苯基]-3-氧代-4-氮 雜雄留-1-烯-17-甲酰胺，化學結構式為：
[0004]
[0005] 度他雄胺的合成方法已有多篇文獻報道，其中多以圍繞專利W095/07927中兩種 合成路線進行調整。其中先氧化再胺化的合成路線以孕留烯酮酸為起始原料，先經高碘酸 鈉氧化開環、氨化環合得到5,6-脫氫酸，其再經DDQ氧化得到1，2-脫氫酸，最后與雙（三 氟甲基）苯胺反應得到度他雄胺。W095/07927中先氧化再胺化的合成路線為：
[0007] 由于先氧化再胺化的合成方式先構建了 1，2-烯鍵，導致在最后進行酰化反應時 極易產生極難在成品中去除的1-氯代副產物。而先胺化再氧化的合成方式同樣以孕甾烯 酮酸為起始原料，先與2,5_雙（三氟甲基）苯胺作用，再經高碘酸鈉氧化開環、氨化環合得 到5,6-脫氫產物，其經還原得到胺化物，最后通過DDQ脫氫得到目標產物。W095/07927中 先胺化再氧化的合成路線為：
[0009] 上述合成路線雖可避免在成品階段的氯代副反應，但與先氧化再胺化的合成方 式同樣在1，2-烯鍵的構建方面使用了難于完全回收的劇毒氧化劑2，3-二氯-5，6-二氰 基-1，4-苯醌（DDQ)，而使得其環境污染及毒性物質殘留問題不可忽視。
[0010] CN101486753A公開了一種非那雄胺的合成方法，該合成方法主要的特征在于1， 2_烯鍵的構建方面采用了更為環保的碘代、消除方式，即先在留體A環酰胺羰基α位引入 碘，再通過堿性消除方式得到1，2位脫氫的產物。CN101486753A中非那雄胺的合成路線為：
[0012] 這種1，2-烯鍵的構建被認為具有高效率、高純度、綠色化、清潔工業化的優勢，從 反應原理上徹底避免了劇毒氧化劑DDQ的使用。
【發明內容】
[0013] 本發明提供了一種制備高純度度他雄胺綠色環保的工業化合成方法。該制備方 法采用碘代、消除方式生產度他雄胺，不僅避免了現有度他雄胺合成方法中劇毒氧化劑DDQ 的使用，而且由于在最后步驟中采用17位已酰胺化的產物進行碘代、消除反應，完全避免 了現有度他雄胺合成方法中難除雜質1-氯代副產物的產生。因此，本發明顯著提高了度他 雄胺成品的純度，通過本工藝流程制備的成品純度（HPLC法）通常可達99. 5%以上，最大單 雜不超過0. 1%，使之能夠完全滿足藥用需求。此外，由于本發明不采用易殘留的毒性氧化 劑，不產生難于去除的雜質，通過適當的精制過程即可獲得高純度的產品，大幅提高了精制 效率，本發明碘代、消除反應總收率高達80%以上，更重要的是本發明的度他雄胺合成工藝 更加適合于較大規模的工業化生產，通常可以在常規標準化生產設備上制備公斤級產品。
[0014] 本專利中度他雄胺的合成路線為：
[0016] 本發明提供的度他雄胺工業化制備方法，包括以下步驟：
[0017] 步驟⑴：在有機溶劑中加入（5 α，17 β)-N-[2, 5-雙（三氟甲基）苯基]-3-氧 代-4-氮雜雄留-17-甲酰胺（胺化物）和縛酸劑后，于-25°C~35°C溫度條件下與鹵代三 甲基硅反應。
[0018] 在該反應步驟中，由于胺化物A環的內酰胺羰基α位氫具有一定的酸性，在堿性 縛酸劑作用下，易與鹵代三甲基硅發生置換反應，生成2-三甲基硅取代產物，該產物難于 穩定存在，故不能也無需分離，而直接進行步驟（2)的反應。也正因如此，該步反應溫度宜 選擇在較低溫度下進行，通常情況下_25°C~35°C即可滿足反應進行的條件，過低溫度反 應幾乎不能發生，過高溫度可能導致不必要的副反應。另外，該反應為活潑氫的取代反應， 體系中的極性離子對反應不利，因此選擇非離子型的烷烴類、醚類、芳烴類、酯類等有機溶 劑作為反應溶劑，如：二氯甲烷、甲基叔丁基醚、甲苯、乙酸異丙酯。
[0019] 在該反應步驟中，縛酸劑的選擇較為關鍵，無機鹽類易極化產生離子型副反應而 不可用，有機強堿也易導致17-酰胺脫氫的副反應而導致反應難于控制，因此，有機中、強 堿是本步反應的最佳選擇，如：三乙胺、吡啶、四甲基乙二胺、二異丙基乙胺等。
[0020] 在該反應步驟中，鹵代三甲基硅的選擇是多樣的，通常可以使用三甲基氯硅烷、三 甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷中的任何一種。
[0021] 步驟（2):再于-25~(TC溫度條件下分次加入碘進行羰基α位取代反應，待反應 完全后加入淬滅劑，并經過分液、萃取、洗滌、干燥、濃縮、析晶、過濾、干燥中的全部或部分 步驟得到關鍵中間體：（5 α，17 β)-N-[2, 5-雙（三氟甲基）苯基]-2-碘-3-氧代-4-氮 雜雄甾-17-甲酰胺（碘代物，見結構式III)。
[0022] 在該反應步驟中，步驟（1)中羰基α位的三甲基硅基團極易離去，在碘分子的作 用下生成碘代物，而羰基α位的三甲基硅基團則同時以碘代三甲基硅的形式脫去，并可反 復循環用于步驟（1)，促使本步反應完全。由于該步驟反應活性較高，控制低溫反應是必要 的，本發明選擇在-25~0°C溫度條件下分次加入碘，可有效避免過激的反應所導致的副反 應。
[0023] 在該反應步驟中，碘的用量亦較為關鍵。與胺化物的摩爾比小于I : 1時，反應不 完全，而過量超過2倍以上（即與胺化物的摩爾比大于3 : 1)時，多余的碘不僅影響后處 理的效果，還易導致多碘代的副反應。因此，本發明選擇碘與胺化物的摩爾比為1 : 1~ 3:1。
[0024] 在該反應后處理步驟中，取代反應的淬滅劑宜選擇使用硫代硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、 亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉水溶液中的一種，選用這些淬滅劑不僅因其可與過量碘和碘代三甲 基硅迅速反應，而且也易于在后續處理過程中去除，并由于本身具有一定緩沖能力，而使淬 滅過程pH波動較小，gij反應少。
[0025] 在該反應結束后，依次經過分液、萃取、洗滌、干燥、濃縮、析晶、過濾、干燥中的全 部或部分后處理步驟得到關鍵中間體碘代物的過程皆可按照一般化工單元操作進行，操作 簡便。上述后處理步驟中洗滌和析晶是必不可少的關鍵步驟，其中洗滌過程可以采用稀酸 或純化水，目的是去除反應體系中的堿性物質，使之達到中性。析晶過程通常選用N，N-二 甲基甲酰胺、二甲基亞砜、四氫呋喃、乙腈中的一種，用以獲得純度符合要求的固態中間體。
[0026] 通過上述步驟（1)和步驟（2)所得中間體（碘代物）的純度通常可以達到98%以 上，完全能夠滿足后續反應步驟的需要。同時由于反應徹底而完全，反應條件溫和，后處理 方式得當，副反應較少發生，收率較高，通常步驟（1)和步驟（2)總收率可達90%以上。
[0027] 步驟⑶：將上述碘代物溶解于有機溶劑中，并于-25~0°C溫度條件下滴加至含 有有機堿的有機溶劑中進行消除反應，待反應完全后加入淬滅劑，并經過析晶、過濾獲得度 他雄胺粗品。
[0028] 在該反應步驟中，碘代物在有機堿作用下發生消除反應，生成度他雄胺。該反應 常與取代反應相互競爭，因此，控制適當的反應條件是必要的。首先，反應應在低溫下進 行，-25~0°C溫度條件下滴加反應方式可有效避免取代副反應的發生概率。其次，極性非 質子性溶劑的選擇也較為重要，質子型溶劑會加速取代反應的速度，而非極性溶劑也不利 于碘的離去，故選擇N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、四氫呋喃、乙腈等極性適中的非質子 性溶劑作為本步驟反應溶劑。
[0029] 在該反應步驟中，堿性消除環境對反應影響較大，無機堿易與消除的HI發生中和 反應生成水而不利于消除反應繼續進行，而堿性過強的強堿則不便反應條件的控制。因此， 在消除反應中選擇在反應體系中的溶解度較高，堿性適中且不易發生取代副反應，價格低 廉的有機堿，如：叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、甲醇鈉、乙醇鈉中的一種。有機堿與碘代物的摩爾比 適宜在I : 1~15 : 1范圍內，因為堿量不足反應不完全，過多的堿不僅增加后處理的麻 煩，而且使取代副反應概率增加。
[0030] 在該反應結束后，應加酸淬滅反應，再進行后續處理工作。由于本步反應所用有機 堿堿性較強，中和時放熱及PH的劇烈波動均會對產物產生不良影響。因此，選擇具有一定 緩沖能力的酸性淬滅劑是應予考慮的，故宜選擇價格低廉、具有較強的緩沖能力及溫和的 中和放熱速度的磷酸、醋酸、三氟乙酸等。
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