Sn標記的多胺基膦酸體系的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫用核藥物領域，具體涉及一種用于核醫學骨骼系統疾病治療藥物放 射性錫標記的以三乙烯四胺為骨架的胺基膦酸體系。
【背景技術】
[0002] 骨骼是多功能復雜人體器官，主要由軟骨組織和骨組織組成。目前困擾人類骨骼 系統的疾病主要包括兩大類：一類是骨腫瘤以及其它癌癥發生轉移所導致的骨轉移癌和劇 烈的疼痛（癌癥是嚴重威脅人類生命健康的惡性難治之癥，在人類所有死因中，癌癥占據 約1/4的比例。對癌癥患者來說，癌細胞發生轉移而形成骨轉移癌是非常頻繁的災難，這常 常會導致治療的失敗和死亡的發生）；另一類是大家熟知的關節炎（簡稱RA)，尤其是類風 濕性關節炎。雖然骨轉移癌患者的劇烈骨疼痛的原因還未完全清楚，但是由于骨轉移癌和 類風濕性關節炎的共同基本特征均是骨消融加快，因此兩者的治療方法往往可以互換。
[0003] 對于原發性骨癌和骨轉移癌，當前常見的治療方法有：荷爾蒙治療（降低破骨細 胞的形成速度）；二膦酸治療（阻止骨消融）；刺激骨形成（移植攜帶有能引發肌體修復 功能的分子的生物材料）；生長因子治療（用激活受體的小分子抗原來阻止惡性腫瘤的擴 散，對已經形成轉移癌的患者沒有太大價值）；基因治療；外輻射治療和放射性藥物體內輻 射治療等。其中放射性藥物體內輻射治療占了很大比例，用的較多的放射性藥物主要是 153Sm - EDTMP (目前的研究工作表明該藥物的毒性較大、用藥后血相太差，導致153Sm-EDTMP 的市場萎縮較大）、ssSrCl2 (反應堆照89Sr需要的中子通量較高，輻照時間較長，國內普通的 反應堆很難滿足89Sr的生產，因此國內的 89Sr基本依靠進口。這不僅導致供貨的時間得不 至褓證，還使89SrCl2的價格昂貴，但是 89SrCl2不在社保用藥范圍內，增加了病人的負擔，影 響89SrCl 2的推廣使用）。
[0004] 對于第二大類骨骼系統疾病一類風濕性關節炎，其致病機理多樣，需要針對不同 機理采用不同的治療藥物和方法。目前主要有非留體抗炎藥（NSAIDs)、免疫抑制劑、腎上 腺皮質激素等，但療效均不理想，易產生各種副作用，例如糖皮質激素（GCS)可減緩炎癥對 關節的侵害，停藥后病癥反彈，長期使用形成藥物依賴癥，消除不了病因，而且隨著藥物劑 量的加大和療程的延長，其不良反應（如高血壓、骨質疏松、肥胖、皮膚萎縮等）也增多和加 重；作用于細胞因子的藥物還會產生嚴重的不良反應如患者產生抗藥性、患腫瘤風險增加、 感染等。除上述藥物外，尚有多種生物藥劑正處于不同的研究階段。此外還有一些其它治 療方法，比如說干細胞移植（一般用于重癥、難治性的RA)、免疫凈化療法（針對特定的炎癥 細胞）、基因治療（起步較晚，依賴于人類基因組工程的完成）。外科手術是對藥物治療困 難、且病情嚴重的患者實施治療的一種有效方法，包括關節修復、置換、清理和滑膜切除。當 前滑膜切除還發展起來放射性滑膜切除術，它具有操作簡單、住院時間短和切除效果好的 優點，逐漸取代了患者住院時間長和復發率高的外科滑膜切除術。國內一類新藥"云克"藥 物主要機理為锝的配體二磷酸鹽通過螯合金屬離子可降低部分金屬蛋白酶的活性，減輕了 對軟組織的破壞，還可修復已被破壞的軟組織和軟骨，延遲關節變形；同時抑制破骨細胞的 活性，防止羥基磷灰石結晶溶解所導致的骨和關節的破壞。但是"云克"藥物在臨床應用和 治療過程也有值得改進的地方，如對某些特定關節炎的治療效果不太理想等。
[0005] 在前期研究中，我們發現氨基膦酸類配體、配合物有很強的親骨性。文獻報道 Sn - DTPA與Tc 一 MDP的生物體內行為極其相似，放射性示蹤試驗也證明Sn - HEDTMP在 骨上的濃集率高于Sn - DTPA。本發明提出以三乙烯四胺為骨架的胺基磷酸體系在骨骼中 的濃集效果更加明顯，并用mmSn進行標記配位形成絡合物。 117mSn具有優良的核性質。它 的半衰期為13. 6天，IT衰變，發射能量為158. 6Kev射線，很適合用作治療。
【發明內容】
[0006] 本發明的目的是針對現有藥物的不足而開發的一種用于骨骼系統疾病治療藥物 mmSn標記的多胺基膦酸體系。其特點是利用117mSn優良的核性質，將本身就具有親骨性的 117mSn與以三乙烯四胺為骨架的胺基磷酸體系（縮寫為TTMAP)配位形成絡合物，則很有希 望成為在骨癌、骨轉移癌以及類風濕性關節炎等骨骼系統疾病的治療中發揮有效緩解骨痛 作用的化合物。
[0007] 本發明的目的由以下技術措施實現，其中所述原料份數除特殊說明外，均為重量 份數。
[0008] 在本申請中，"任選的"表示有或沒有。
[0009] 本申請提供錫mmSn標記的以三亞乙基四胺為骨架的多胺基膦酸體系，它是由通 式（I)的三亞乙基四胺為骨架的多胺基膦酸（TT-MAP)
[0010]
[0011] 與117mSnCl4溶液進行反應而獲得的；
[0012] 其中在通式（I)中，各R彼此獨立地是CH2PO3H 2或H，前提條件是至少有2個R是 亞甲基膦酸，即CH2PO3H 2。
[0013] 優選，有2-6個R是亞甲基膦酸。更優選，有4、5或6個R是亞甲基膦酸。
[0014] 一般，上述 117mSnCl4溶液是 117mSn 含量為 I. 6mg ~2. 5mg 的 117mSnCl4溶液。
[0015] 本申請還提供一種制備以上所述的錫mmSn標記的以三亞乙基四胺為骨架的多胺 基膦酸體系的方法，該方法包括以下步驟：
[0016] (1)將以下通式⑴的三亞乙基四胺為骨架的多胺基膦酸，即TT-MAP
[0017]
[0018] 其中在通式（I)中各R彼此獨立地是CH2PO3H 2或H，前提條件是至少有2個R是亞 甲基膦酸即CH2PO3H 2，優選，有2-6個R是亞甲基膦酸，更優選有4、5或6個R是亞甲基膦 酸。
[0019] 溶于水中形成TT-MP溶液（例如0· 01mol/L - 0· 2mol/L、優選0· 05mol/L濃度）， 用堿調節pH至3. 0~9. 5的范圍內，加入mmSnCl4溶液（例如117mSn含量為I. 6mg~2. 5mg 的117mSnCl4溶液），在常溫下反應，獲得錫117mSn標記的以三亞乙基四胺為骨架的多胺基膦 酸體系。
[0020] 一般，上述方法進一步包括：
[0021] (2)用丙酮作為展開體系，用紙層析方法測定標記率。
[0022] 以上所述的錫mmSn標記的以三亞乙基四胺為骨架的多胺基膦酸體系包含以下配 合物：
[0023]
[0024] 本申請還提供上述的錫mmSn標記的以三亞乙基四胺為骨架的多胺基膦酸體系的 用途，該體系可用于骨骼系統疾病治療。
[0025] 本發明用于核醫學的錫mmSn標記的以三亞乙基四胺為骨架的多胺基磷酸體系的 制備方法含有如下反應步驟：
[0026] 1.在反應器中加入適量以三乙烯四胺為骨架的胺基磷酸體系、放射性117mSn 4+(包 括錫的所有同位素）溶液，調節反應體系PH到3~9. 5,混合物常溫下反應5~100分鐘。
[0027] 2.用紙層析方法測定標記率，展開體系為丙酮。
[0028] 配體為以三亞乙基四胺（或三乙烯四胺）為基本骨架的多胺基膦酸體系。體系中 包括三亞乙基四胺二亞甲基膦酸、三亞乙基四胺三亞甲基膦酸、三亞乙基四胺四亞甲基膦 酸、三亞乙基四胺五亞甲基膦酸、三亞乙基四胺六亞甲基膦酸。
[0029] 配體 TT-MAP 的濃度是 0· Olmol/L - 0· 2mol/L、優選 0· 05mol/L 濃度。
[0030] 放射性溶液為mmSnClyK溶液。
[0031] 反應體系pH值為3~9. 5。
[0032] 反應時間為5~60分鐘，優選10~30分鐘。
[0033] 本發明中的符號說明：
[0034] SPECT :單光子發射性計算機斷層掃描儀。
[0035] Sn :代表元素錫，有或無放射性的所有同位素。
[0036] mmSn :代表原子量為117的錫的一種亞穩態放射性同位素。
[0037] 89Sr :代表原子量為89的鍶的一種放射性同位素。
[0038] 153Sm :代表原子量為153的釤的一種方文射性同位素。
[0039] 117mSn-TTMAP :代表錫一 117m -三乙烯四胺為基本骨架的多胺基膦酸配合物體系。
[0040] HEDTMP :代表2-N-羥乙基乙二胺三亞甲基膦酸。
[0041] DTPMP :代表二乙基三胺基五亞甲基膦酸。
[0042] EDTMP :代表乙二胺四甲基膦酸。
[0043] NTMP :次氮三亞甲基膦酸
[0044] TTMAP :代表以三乙烯四胺為基本骨架的多胺基膦