), 2. 89 - 2. 88 (m, 1H), 2. 76 - 2. 75 (m, 1H), 2. 56 - 2. 53 (m, 1H), I. 91 - 1. 88 (m, 1H), L 84 - I. 80 (m, 1H), L 71 - I. 62 (m, 2H), L 21 (t, J = 7. 6Hz, 3H).
[0291] 試驗例I :實施例化合物對正常小鼠口服糖耐量的影響（OGTT試驗）
[0292] 1.試驗材料：
[0293] I. 1 藥品：
[0294] 工具藥：葡萄糖，GC蘭99. 5%，由sigma公司提供，批號SZBC3390V，規格100g/ 瓶；
[0295] 溶媒：加少許（幾滴）吐溫80充分研磨，然后加蒸餾水充分混勻；
[0296] 受試藥：
[0297] 實施例1化合物：由成都苑東藥業公司合成研究室提供，類白色固體，批號： 20140221 ；
[0298] 實施例2化合物：由成都苑東藥業公司合成研究室提供，類白色固體，批號： 20140310 ；
[0299] 實施例3化合物：由成都苑東藥業公司合成研究室提供，類白色固體，批號： 20140107 ；
[0300] 實施例6化合物：由成都苑東藥業公司合成研究室提供，白色固體，批號： 20140214 ；
[0301] 實施例8化合物：由成都苑東藥業公司合成研究室提供，類白色固體，批號： 20140219 ；
[0302] 實施例9化合物：由成都苑東藥業公司合成研究室提供，類白色固體，批號： 20140220 ；
[0303] 實施例10化合物：由成都苑東藥業公司合成研究室提供，類白色固體，批號： 20140306。
[0304] L 2試驗器材：
[0305] FA2204B電子天平，由上海精密儀器科學儀器有限公司提供；
[0306] METTLER-toledo分析天平，XS-105型，由瑞士梅特勒-托利多公司提供；
[0307] 血糖試紙：羅康全活力型血糖試紙，規格：50條裝，批號23435532,由羅氏診斷產 品（上海）有限公司提供；
[0308] 手術剪、注射器等。
[0309] 1. 3試驗動物
[0310] KM小鼠，6周齡，體重18~22g，雌雄各半，80只，由成都達碩生物科技有限公司提 供，生產設施許可證：SCXK (川）2013-24。動物購回后飼養于動物房，適應性觀察至少3天， 檢疫合格后用于試驗。
[0311] 2.試驗方法：
[0312] 2. 1分組及給藥：動物禁食12小時后，根據測定的空腹血糖值按照表1隨機分組， 然后對各組動物灌胃（i.g)給予相應受試物，空白組給予溶媒；
[0313] 表1實施例化合物對正常小鼠口服糖耐量的影響給藥方案
[0315] 2. 2血糖值測定：
[0316] 給藥0.5h后再分別灌胃給予葡萄糖，分別測定給予葡萄糖（糖負荷）后30min、 60min的血糖值。
[0317] 3統計學方法：
[0318] 采用Excel進行統計，實驗數據采用平均值土標準差表示，多組實驗數據之間采 用雙側T檢驗方法進行統計學比較。
[0319] 4.實驗結果：
[0320] 表2實施例化合物對正常小鼠口服糖耐量的影響
[0322] 注：與空白組相比，*P < 0.05，** P < 0.01 ;
[0323] 5.結論：
[0324] (1)從表2中可以看出，與空白組相比，糖負荷30min、60min后，實施例1、2、3、6 組的血糖值顯著性降低Γ P < 0. 05)，而實施例8、9、10組的血糖值極顯著性降低P < 0. 01)；
[0325] (2)綜上所述，在10mg/kg劑量下，本發明實施例1、2、3、6、8、9、10給藥1小時后的 降糖效果顯著，其中實施例8、9、10效果相對更好。
[0326] 試驗例2 :實施例化合物對正常小鼠口服糖耐量的影響（0GTT試驗）
[0327] 1.試驗材料：
[0328] I. 1 藥品：
[0329] 工具藥：葡萄糖，GC蘭99. 5%，由sigma公司提供，批號SZBC3390V，規格100g/ 瓶；
[0330] 溶媒：加少許（幾滴）吐溫80充分研磨，然后加蒸餾水充分混勻；
[0331] 受試藥：
[0332] 實施例12化合物：由成都苑東藥業公司合成研究室提供，類白色固體，批號： 20131231 ；
[0333] 實施例15化合物由成都苑東藥業公司合成研究室提供，類白色固體，批號： 20140113 ；
[0334] 實施例16化合物：由成都苑東藥業公司合成研究室提供，淺黃色固體，批號： 20140114 ；
[0335] 實施例17化合物：由成都苑東藥業公司合成研究室提供，類白色固體，批號： 20140115 ；
[0336] 實施例19化合物：由成都苑東藥業公司合成研究室提供，類白色固體，批號： 20140312 ；
[0337] 實施例20化合物：由成都苑東藥業公司合成研究室提供，類白色固體，批號： 20140314 ；
[0338] 實施例27化合物：由成都苑東藥業公司合成研究室提供，類白色固體，批號： 20140327。
[0339] 1. 2試驗器材：
[0340] FA2204B電子天平，由上海精密儀器科學儀器有限公司提供；
[0341] METTLER-toledo分析天平，XS-105型，由瑞士梅特勒-托利多公司提供；
[0342] 血糖試紙：羅康全活力型血糖試紙，規格：50條裝，批號23435532,由羅氏診斷產 品（上海）有限公司提供；
[0343] 手術剪、注射器等。
[0344] 1. 3試驗動物
[0345] KM小鼠，6周齡，體重18~22g，雌雄各半，80只，由成都達碩生物科技有限公司提 供，生產設施許可證：SCXK (川）2013-24。動物購回后飼養于動物房，適應性觀察至少3天， 檢疫合格后用于試驗。
[0346] 2.試驗方法：
[0347] 2. 1分組及給藥：
[0348] 動物禁食12小時后，根據測定的空腹血糖值按照表3隨機分組，組間無統計學差 異，然后對各組動物灌胃（i.g)給予相應受試物，空白組給予溶媒；
[0349] 表3實施例化合物對正常小鼠口服糖耐量的影響給藥方案
[0351] 2. 2血糖值測定：
[0352] 給藥0.5h后再分別灌胃給予葡萄糖，分別測定給予葡萄糖（糖負荷）后30min、 60min的血糖值。
[0353] 3統計學方法：
[0354] 采用Excel進行統計，實驗數據采用平均值土標準差表示，多組實驗數據之間采 用雙側T檢驗方法進行統計學比較。
[0355] 4.實驗結果：
[0356] 表4實施例化合物對正常小鼠口服糖耐量的影響
[0358] 注：與空白組相比，*P < 0.05，** P < 0.01 ;
[0359] 5.結論：
[0360] (1)從表4中可以看出，與空白組相比，糖負荷30min、60min后，實施例12組的血 糖值顯著性降低f P < 〇. 05)，而實施例15、16、17、19、20、27組的血糖值極顯著性降低f *P < 0. 01)；
[0361] (2)綜上所述，在10mg/kg劑量下，本發明實施例12、15、16、17、19、20、27給藥1小 時后的降糖效果顯著，其中實施例15、16、17、19、20、27效果相對更好。
[0362] 試驗例3 :與陽性藥Trelagliptin對比的OGTT試驗
[0363] 1.試驗材料：
[0364] I. 1 藥品：
[0365] 工具藥：葡萄糖，GC蘭99. 5%，由sigma公司提供，批號SZBC3390V，規格100g/ 瓶；
[0366] 受試藥：
[0367] 實施例8化合物：由成都苑東藥業公司合成研究室提供，類白色固體，批號： 20140219 ；
[0368] 實施例10化合物：由成都苑東藥業公司合成研究室提供，類白色固體，批號： 20140306 ；
[0369] 實施例27化合物：由成都苑東藥業公司合成研究室提供，類白色固體，批號： 20140327 ；
[0370] 陽性對照組：Trelagliptin，成都苑東藥業公司合成研究室提供（按照文 南犬 J.Med. Chem. 2011，54,510 - 524，Design and Synthesis of Pyrimidinone and Pyrimidinedione Inhibitor s of Dipeptidyl Peptidase IV 公開的內容制備），白色固 體，批號：20140213。I. 2試驗器材：
[0371] EnVision多功能微孔板檢測系統，由PerkinElmer公司提供；
[0372] FA2204B電子天平，由上海精密儀器科學儀器有限公司提供；
[0373] METTLER-toledo分析天平，XS-105型，由瑞士梅特勒-托利多公司提供；
[0374] 手術剪、注射器等。
[0375] 1. 3試驗動物
[0376] KM小鼠，6周齡，體重18~22g，雌雄各半，50只，由成都達碩生物科技有限公司提 供，生產設施許可證：SCXK (川）2013-24。動物購回后飼養于動物房，適應性觀察至少3天， 檢疫合格后用于試驗。
[0377] 2.試驗方法：
[0378] 2. 1分組及給藥：
[0379] 動物禁食12小時后，根據測定的空腹血糖值按照表5隨機分組，組間無統計學差 異，然后對各組動物灌胃（i.g)給予相應受試物，空白組給予溶媒；
[0380] 表5實施例化合物與陽性藥Trelagliptin對比的OGTT試驗給藥方案
[0382] 2. 2血糖值測定：
[0383] 給藥71. 5h后再分別灌胃給予葡萄糖，分別測定給予葡萄糖（糖負荷）后30min、 60min的血糖值。
[0384] 3統計學方法：
[0385] 采用Excel進行統計，實驗數據采用平均值土標準差表示，多組實驗數據之間采 用雙側T檢驗方法進行統計學比較。
[0386] 4.實驗結果：
[0387] 表6實施例化合物與陽性藥Trelagliptin對比的OGTT試驗
[0388]
[0389] 注：與空白組相比，*P < 0.05，** P < 0.01 ;
[0390] 與陽性對照組相比，aP < (λ 05, aaP < (λ 01。
[0391] 4.結論：
[0392] (1)從表6中可以看出，與空白組相比，糖負荷30min、60min后，實施例8、10、27組 及陽性對照組的血糖值極顯著性降低P < 0. 01);
[0393] (2)與陽性對照組（Trelagliptin)相比，糖負荷30min后，實施例8、10、27組血糖 值顯著低于陽性對照組（ A P < 〇. 05)，說明本發明實施例8、10、27的降糖效果相對較好。
[0394] (3)綜上所述，在10mg/kg劑量下，本發明實施例8、10、27給藥72小時后的降糖效 果顯著，具有一定的長效的作用。
[0395] 根據上述結果表明本發明實施例化合物顯示出一定的長效的降糖作用，對于本領 域的普通技術人員而言明顯的是在不偏離本發明的精神或者范圍，可對本發明化合物、組 合物以及方法進行的多種修飾和變化，因此，本發明包含對本發明的修飾和變化，只要在權 利要求和其等同的范圍內。
【主權項】
1. 通式I所示的化合物或立體異構體：其中，R1 選自-SO2R2、-PO(OR2) 2、-COR3、-COO(CH2)nOR4或-COOR5; R2為氫原子、金屬離子或(^-(：5直鏈或支鏈烷基，其中Ci-C；直鏈或支鏈烷基上任意氫原 子可進一步被羥基、疏基或氣基取代； 妒為ci-Ci。直鏈、支鏈烷基或環烷基，其中ci-Ci。烷基上任意氫原子或碳原子可進一步 被羥基、疏基或氣基取代； 尺4為ci-Ci。直鏈或支鏈烷基或者環烷基，其中ci-Ci。直鏈或支鏈烷基上任意氫原子可 進一步被羥基、巰基或氨基取代； n為 1、2、3 或 4 ; 礦為Ci-C2。直鏈或支鏈烷基或者環烷基，其中Ci-C2。直鏈或支鏈烷基上任意氫原子可 進一步被羥基、巰基或氨基取代。2. 根據權利要求1所述的化合物或立體異構體，其特征在于，其中： R1 選自-SO2R2、-PO(OR2) 2、-COR3、-COO(CH2)nOR4或-C00R5; 妒為C^心直鏈或支鏈烷基，其中Ci-C5直鏈或支鏈烷基上任意氫原子可進一步被羥基 或氨基取代； 妒為C 。直鏈、支鏈烷基或環烷基，其中C 。烷基上任意氫原子或碳原子可進一步 被羥基或氨基取代； 尺4為C「Ci。直鏈或支鏈烷基，其中C「Ci。直鏈或支鏈烷基上任意氫原子可進一步被羥 基或氨基取代； n為2、3或4 ; R5為C「C2。直鏈或支鏈烷基，其中C「C2。直鏈或支鏈烷基上任意氫原子可進一步被羥 基或氨基取代。3. 根據權利要求1所述的化合物或立體異構體，其特征在于，其中： R1 選自-SO2R2、-PO(OR2) 2、-COR3、-COO(CH2)nOR4或-C00R5; 妒為Ci-C5直鏈或支鏈烷基； 妒為C 。直鏈、支鏈烷基或環烷基，其中C 。烷基上任意氫原子或碳原子可進一步 被羥基或氨基取代； 尺4為C。直鏈或支鏈烷基；n為2或3 ; 礦為C。直鏈或支鏈烷基。4. 根據權利要求1所述的化合物或立體異構體，其特征在于，其中： R1 選自-SO2R2、-PO(OR2) 2、-COR3、-COO(CH2)nOR4或-C00R5; R2為CfC3直鏈烷基； 妒為C 直鏈、支鏈烷基或環烷基，其中C烷基上任意氫原子或碳原子可進一步被 羥基或氨基取代； 尺4為C 。直鏈烷基； n為2 ; 礦為C 。直鏈烷基。5. 根據權利要求1所述的化合物或立體異構體，其特征在于，其中： R1選自-C0R3,其中妒為C「C6直鏈、支鏈烷基或環烷基，其中C「C6烷基上任意氫原子 或碳原子可進一步被羥基或氨基取代。6. 根據權利要求1所述的化合物或立體異構體，其特征在于，其中： R1選自-COOR5,其中礦為C 。直鏈烷基。7. 根據權利要求1所述的化合物或立體異構體，其特征在于，所述化合物選自：I8.根據權利要求1或7所述的化合物或立體異構體，其特征在于，所述化合物選自：o9.根據權利要求1~8任一項所述的化合物或立體異構體在制備治療II型糖尿病或葡 萄糖耐量異常疾病藥物中的用途。
【專利摘要】本發明涉及藥物化學領域，具體涉及一類尿嘧啶衍生物和其立體異構體、其制備方法及其衍生物作為二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制劑的用途。
【IPC分類】A61P3/10, A61K31/675, C07D401/14, A61K31/513, C07F9/6558, C07D401/04
【公開號】CN105017213
【申請號】CN201510193889
【發明人】王穎, 向永哲, 周寧, 劉建, 付海霞, 黃龍, 岑國棟
【申請人】成都苑東藥業有限公司
【公開日】2015年11月4日
【申請日】2015年4月22日