尿嘧啶衍生物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥物化學領域，具體涉及一類尿嘧啶衍生物和其立體異構體、其制備 方法及其衍生物作為二肽基肽酶IV (DPP-IV)抑制劑的用途。
【背景技術】
[0002] 我國糖尿病患者約占全球糖尿病總數的1/3,其中II型糖尿病患者占90%以上。 二肽基肽酶IV (DPP-IV)是治療II型糖尿病的新靶點，它能夠迅速滅活腸促胰島素胰高血 糖素樣肽-I(GLP-I)和糖依賴性胰島素釋放肽（GIP)等多種激素，而DPP-IV抑制劑則延 長和提高了內源性GLP-I和GIP的活性，促進胰島素分泌，降低血糖。目前國內外上市的 DPP-IV抑制劑有西格列汀、維格列汀、沙格列汀、利格列汀和阿格列汀、吉格列汀、替格列汀 等。上述DPP-4抑制劑均須每天服藥，而從糖尿病患者最大獲益的角度出發，仍需要一種或 多種長效藥物，然而，目前市面上長效降糖藥物很少，僅有甘精胰島素注射液、艾塞那肽注 射液等，且多為注射劑，對于糖尿病患者來說使用和攜帶均容易造成不便，因此，市場急需 一種口服長效藥物來改變這一狀況，本發明化合物為一種DPP-IV抑制劑，顯示出優異的降 低血糖的效果，適合用于2型糖尿病，且能夠滿足給藥后維持長效作用，從而提高了患者用 藥依從性。
【發明內容】
[0003] 本發明涉及一類尿嘧啶取代衍生物及其制備方法和在醫藥上的應用，特別是涉及 如下通式（I)所示的尿嘧啶取代衍生物或立體異構體，在制備治療與二肽基肽酶IV相關的 疾病藥物中的用途，特別是作為二肽基肽酶IV (DPP-IV)抑制劑的用途，尤其是在制備治療 II型糖尿病或葡萄糖耐量異常疾病藥物中的用途。
[0004] 本發明具體涉及下面通式（I)結構所示的化合物或立體異構體：
[0005]
[0006] R1 選自-SO 2R2、-PO (OR2) 2、-COR3、-COO (CH2) nOR4或-COOR5;
[0007] 優選的，R1 選自-SO 2R2或-PO (0R 2) 2，其中：
[0008] R2為氫原子、金屬離子或(^-(：5直鏈或支鏈烷基，其中(^-(：5直鏈或支鏈烷基上任意 氫原子可進一步被羥基、巰基或氨基取代；進一步的，#為C ^心直鏈或支鏈烷基，其中C ^C5 直鏈或支鏈烷基上任意氫原子可進一步被羥基或氨基取代；再進一步的記為C ^C5直鏈或 支鏈烷基；優選的，#為C i-c3直鏈烷基。
[0009] 或者優選的，R1選自-COR3,其中：
[0010] #為C ^C1。直鏈、支鏈烷基或環烷基，其中C ^C1。烷基上任意氫原子或碳原子可進 一步被羥基、巰基或氨基取代；進一步的，妒為C ^C1。直鏈、支鏈烷基或環烷基，其中C ^Ciq 烷基上任意氫原子或碳原子可進一步被羥基或氨基取代；再進一步的，R3SC1-C6直鏈、支 鏈烷基或環烷基，其中(；-(： 6烷基上任意氫原子或碳原子可進一步被羥基或氨基取代；
[0011] 或者優選的，R1選自-coo (CH2) nOR4,其中：
[0012] R4SC1-C1。直鏈或支鏈烷基或環烷基，其中C1-C 1。直鏈或支鏈烷基上任意氫原子可 進一步被羥基、巰基或氨基取代，η為1、2、3或4 ;進一步的，1?4為C ^C1。直鏈或支鏈烷基， 其中C1-C1。直鏈或支鏈烷基上任意氫原子可進一步被羥基或氨基取代，η為2、3或4 ;再進 一步的，￥為C ^C1。直鏈或支鏈烷基；η為2或3 ;優選的，R 4為C ^C1。直鏈烷基；η為2。
[0013] 或者優選的，R1選自-COOR5,其中：
[0014] 1?5為C i-C2。直鏈或支鏈烷基或環烷基，其中C i-C2。直鏈或支鏈烷基上任意氫原子 可進一步被羥基、巰基或氨基取代；進一步的，#為C i-C2。直鏈或支鏈烷基，其中C i-C2。直鏈 或支鏈烷基上任意氫原子可進一步被羥基或氨基取代；更進一步的，R5SC 1-C1。直鏈或支鏈 烷基；優選的礦為C ^C1。直鏈烷基。
[0015] 另外，本發明也公開了 R1為氨基酸的羧基形成酰胺鍵的殘基，其中氨基酸包括天 然氨基酸和人工合成的氨基酸、氨基酸可以為立體異構體和消旋體。
[0016] 另外，本發明也公開了本發明所述化合物的立體異構體及其藥學上可用的鹽。
[0017] 本發明通式（I)所示的尿嘧啶類衍生物中，優選化合物包括，但不限于化合物：
[0022] 進一步的，本發明化合物優選但不限于以下化合物：
[0023]
[0026] 本發明的另一目的在于，提供了制備上述式（I)化合物的制備方法，所述方法包 括以下步驟：
[0027]
[0028] 在室溫（10~25°C )條件下，將起始原料a與R1-X(XSO2R2或XPO(OR 2)2S XCOR3 或XCOR3或X COO(CH2)nOR4或XCOOR 5,其中X選自為氯原子、羥基、咪唑-1-基）反應生成 產物b。若原料R1-X為XSO 2R2或XPO (0R2) 2，生成的產物水解后就得到R2為氫原子的對應產 物，該產物與堿成鹽后即可得到對應R 2為金屬離子的產物鹽。若原料R 1I含有保護基團， 生成的產物進一步脫去保護，即可得到目標化合物I。
[0029] 其中所述原料 R1-X 中的 R1 選自-SO 2R2、-PO (OR2) 2、-COR3、-COO (CH2) nOR4或-COOR5。 其中：
[0030] R2為氫原子、金屬離子或(^-(：5直鏈或支鏈烷基，其中(^-(：5直鏈或支鏈烷基上任意 氫原子可進一步被羥基、巰基或氨基取代；進一步的，#為C ^心直鏈或支鏈烷基，其中C ^C5 直鏈或支鏈烷基上任意氫原子可進一步被羥基或氨基取代；再進一步的記為C ^C5直鏈或 支鏈烷基；優選的，#為C i-C3直鏈烷基。
[0031] #為C i-Ci。直鏈、支鏈烷基或環烷基，其中C i-Ci。烷基上任意氫原子或碳原子可進 一步被羥基、巰基或氨基取代；進一步的，妒為C ^C1。直鏈、支鏈烷基或環烷基，其中C ^ciq 烷基上任意氫原子或碳原子可進一步被羥基或氨基取代；再進一步的，R3Sc1-C6直鏈、支 鏈烷基或環烷基，其中(^-(: 6烷基上任意氫原子或碳原子可進一步被羥基或氨基取代；
[0032] R4SC1-C1。直鏈或支鏈烷基或環烷基，其中C1-C 1。直鏈或支鏈烷基上任意氫原子可 進一步被羥基、巰基或氨基取代，η為1、2、3或4 ;進一步的，1?4為C ^C1。直鏈或支鏈烷基， 其中C1-C1。直鏈或支鏈烷基上任意氫原子可進一步被羥基或氨基取代，η為2、3或4 ;再進 一步的，￥為C ^C1。直鏈或支鏈烷基；η為2或3 ;優選的，R 4為C ^C1。直鏈烷基；η為2。
[0033] 1?5為C i-C2。直鏈或支鏈烷基或環烷基，其中C i-C2。直鏈或支鏈烷基上任意氫原子 可進一步被羥基、巰基或氨基取代；進一步的，#為C i-C2。直鏈或支鏈烷基，其中C i-C2。直鏈 或支鏈烷基上任意氫原子可進一步被羥基或氨基取代；更進一步的，R5SC1-C1。直鏈或支鏈 烷基；優選的礦為C ^C1。直鏈烷基。
[0034] 另外，本發明也公開了其中所述原料R1-X為氨基保護的氨基酸，其中氨基酸包括 天然氨基酸和人工合成的氨基酸、氨基酸可以為立體異構體和消旋體。制備方法是原料a 與氨基保護的氨基酸通過縮合反應得到的中間體脫去保護基團即可得到目標化合物I。
[0035] 另外，本發明也公開了本發明所述化合物的立體異構體及其藥學上可用的鹽。
[0036] 本發明的又一目的在于，提供了上述通式（I)所示化合物在制備或立體異構體在 制備治療治療II型糖尿病或葡萄糖耐量異常疾病藥物中的用途。
[0037] 本發明通過正常小鼠口服糖耐量試驗（OGTT)試驗和與陽性藥Trelagliptin對比 的OGTT試驗顯示，本發明實施例制備的產品顯示出具有優異的降糖效果，降糖效果較現有 技術有明顯改進，具有顯著地進步。
【具體實施方式】
[0038] 以下結合實施例對本發明作進一步的詳細描述，但并非對本發明的限制，凡依照 本發明公開內容所作的任何本領域的等同替換，均屬于本發明的保護范圍。
[0039] 化合物的結構是通過質譜（MS)或核磁共振（1HNMR)來確定的。
[0040] 核磁共振（1HNMR)位移（δ )以百萬分之一（ppm)的單位給出；核磁共振（1HNMR) 的測定是用BrukerAVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代氯仿（⑶Cl 3)或氘代二甲亞砜 (DMSO)，內標為四甲基硅烷（TMS)，化學位移是以10 6 (ppm)作為單位給出。
[0041] 質譜（MS)的測定用FINNIGAN LCQAd(ESI)質譜儀（生產商：Therm，型號： Finnigan LCQ advantage MAX)進行。
[0042] 薄層硅膠使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254硅膠板。
[0043] 柱層析一般使用煙臺黃海硅膠200-300目硅膠為載體。
[0044] 在本發明未給出特殊說明的情況下，本發明中所提及的反應均在氮氣氛下進行。
[0045] 在本發明的術語"氮氣氛"是指例如將反應瓶連接一個IL容積的氮氣氣球。
[0046] 在本發明未給出特殊說明的情況下，本發明反應中提及的溶液是水溶液。
[0047] 在本發明的術語"室溫"是指溫度處于10°C _25°C之間。
[0048] 在一個實施方式中，本發明涉及具有如下通式（I)所示結構的尿嘧啶類衍生物：
[0049]
[0050] 其中，R1獨立選自-SO 2R2、-P0(OR2)2、-C0R3、-C00(CH 2)nOR4或-COOR5;R2為 C「C5直 鏈或支鏈烷基，其中C1-C5直鏈或支鏈烷基上任意氫原子可進一步被羥基或氨基取代；R 3為 C1-C1。直鏈、支鏈烷基或環烷基，其中C ^C1。烷基上任意氫原子或碳原子可進一步被羥基或 氨基取代；￥為C i-Ci。直鏈或支鏈烷基，其中C i-Ci。直鏈或支鏈烷基上任意氫原子可進一步 被羥基或氨基取代；η為2、3或4 ;礦為C ^C2。直鏈或支鏈烷基，其中C ^C2。直鏈或支鏈烷基 上任意氫原子可進一步被羥基或氨基取代。
[0051] 優選的實施方式中，
[0052] R1獨立選自-SO 2R2、-PO (OR2) 2、-COR3、-COO (CH2) nOR4或-COOR 5;R2為 C fC5直鏈或 支鏈烷基；妒為C ^C1。直鏈、支鏈烷基或環烷基，其中C ^C1。烷基上任意氫原子或碳原子可 進一步被羥基或氨基取代；￥為C i-Ci。直鏈或支鏈烷基；η為2或3 ;1?5為C i-Ci。直鏈或支鏈 烷基。
[0053] 更優選的實施方式中，
[0054] R1獨立選自-SO 2R2、-PO (OR2) 2、-COR3、-CO R3、-COO (CH2) nOR4或-COOR 5;R 2為 C !-C3 直鏈烷基；#為C 直鏈、支鏈烷基或環烷基，其中C 烷基上任意氫原子或碳原子可進 一步被羥基或氨基取代；￥為C i-Ci。直鏈烷基；η為2 ;1?5為C i-Ci。直鏈烷基。
[0055] 再進一步優選的，R1選自-COR 3,其中R3SC ^C6直鏈、支鏈烷基或環烷基，其中 C1-C6烷基上任意氫原子或碳原子可進一步被羥基或氨基取代。或者，R1選自-C00R 5,其中 礦為C ^C1。直鏈烷基。
[0056] 在另一實施方式中，提供了上述通式（I)所示的尿嘧啶取代衍生物作為二肽基肽 酶IV (DPP-IV)抑制劑的用途。
[0057] 實施例
[0058] 實施例1化合物1的制備
[0062] 將起始原料a(100mg，0.28mmol)溶于二氯甲烷（5ml)中，加入三乙胺（57mg， 0. 56mmol)、甲烷磺酰氯（35. 5mg，0. 31mmol)，室溫反應過夜。薄層色譜跟蹤反應進程，反應 完全后，反應液水洗兩次，分液，有機相用無水硫酸鎂干燥，過濾，有機相濃縮后用制備薄層 色譜純化，得化合物l(105mg，類白色固體），收率：86. 1%。
[0063] MS m/z (ES) : 436. I [M+l]
[0064] 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7. 69 (dd, J = 8. 6, 5. 3Hz, 1H) , 7. 11 (td, J =8.3,2. 3Hz, 1H) , 7. 00 (d, J = 8. 8Hz, 1H), 5. 39(s, 1H), 5. 24(dd, J =30.1 , 16. 4Hz, 2H), 4. 88(s, 1H), 3. 62 - 3. 59(m, 1H), 3. 30 -3. 22 (m, 4H), 2. 94 (s, 3H), 2. 80 - 2. 77 (m, 3H), L 95 - I. 87 (m, 2H), L 69 - I. 58 (m, 2H).
[0065] 實施例2化合物2的制備
[0069] 將起始原料a(100mg，0. 28mmol)溶于二氯甲烷（5ml)中，加入三乙胺（57mg， 0. 56mmol)、氯磷酸二乙酯（53. 5mg，0. 31mmol)，室溫反應過夜。薄層色譜跟蹤反應進程，反 應完全后，反應液水洗兩次，分液，有機相用無水硫酸鎂干燥，過濾，有機相濃縮后用制備薄 層色譜純化，得化合物2 (llOmg，類白色固體），收率：79. 7%。
[0070] MS m/z (ES) :494. 2 [M+1]
[0071] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7. 70 (dd, J = 8. 6, 5. 3Hz, 1H), 7. 09 (td, J = 8. 3, 2. 4Hz, 1H), 6. 86 (dd, J = 9. 0, 2. 3Hz, 1H), 5. 39 (s, 1H), 5. 30 - 5. 18 (m, 2H), 4. 07 -3. 97 (m, 4H), 3. 31 - 3. 27 (m, 4H), 3. 17 - 3. 13 (m, 1H), 2. 87 - 2. 85 (m, 1H) ,2.65- 2. 55 (m, 3H), I. 96 - I. 93 (m, 1H), I. 81 - I. 78 (m, 1H), I. 66 - I. 61 (m, 2H), I. 30 (t, J = 7. 0, 6H).
[0072] 實施例3化合物3的制備
[0073]
[0076] 將起始原料a(100mg，0. 28mmol)溶于二氯甲燒（5ml)中，加入正庚酸（36. 5mg， 0· 28mmol)、DCC (70mg，0. 34mmol)、HOBT (38mg，0. 28mmol)、K2CO3 (58mg，0. 42mmol)，室溫反應 過夜。薄層色譜跟蹤反應進程，反應完全后，過濾，有機相濃縮后用制備薄層色譜純化，得 化合物3(112mg，類白色固體），收率：85. 2%。
[0077] MS m/z (ES) : 470. 2 [M+1]
[0078] 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7. 69 (dd, J = 8. 6, 5. 3Hz, 1H) , 7. 10 (td, J =8. 3, 2. 3Hz, 1H) , 7. 01 (d, J = 9.0Hz,1H),5.58(s,1H),5.37(s,1H),5.31-5. 21 (m, 2H) , 4. 07 - 4. 05 (m, IH) , 3. 30 (s, 3H) , 3. 17-3. 12 (m, 1H) , 2. 84 -2