異丁基琥珀腈的合成方法
【技術領域】
[0001 ] 本發明涉及羧酸腈類化合物的制備技術領域。
【背景技術】
[0002] 普瑞巴林（Pregabalin)由輝瑞（Pfizer)公司研制用于抗糖尿病引起的神經痛、 帶狀皰疹后神經痛以及成人局部發作性癲癇癥、社交性焦慮障礙和廣泛性焦慮障礙的輔助 治療，是首個獲美國食品藥品監督管理局（FDA)批準的用于治療兩種以上神經痛的藥物。 該藥物已廣泛應用于臨床，年銷售額達10億美元，僅次于銷售額最大的抗驚厥藥物加巴噴 丁（gabapentin)，與后者相比，其具有使用劑量低、服藥次數少、生物利用度高以及副作用 小等優點。
[0003] 異丁基琥珀腈（I)，又名異丁基丁二腈，是經由化學-腈水解酶法合成普瑞巴林 的關鍵中間體，其可作為腈水解酶催化的底物制備得（S)-3_氰基-5-甲基己酸，進而在 Raney Ni的作用下加氫還原得到普瑞巴林。目前，國內外報道異丁基琥珀腈（I)合成研究較 少，輝瑞公司在其專利中提到一種該化合物的合成方法，以異戊醛和氰基乙酸乙酯為原料， 第一步在正己燒溶劑中完成knoevenagel縮合，第二步在異丙醇溶劑中和氰化鉀反應制備 (Burns，Μ. P.，輝瑞公司，US20070196905)。該方法第一步需在回流條件下脫水才能反 應，第二步主要進行了低溫氰基加成和高溫95°C脫羧兩個過程。總體耗時耗能，較為繁瑣， 且副產乙醇需進一步從溶劑異丙醇中分離，生產浪費嚴重。
【發明內容】
[0004] 本發明要解決的技術問題是提供一種異丁基琥珀腈的合成方法，該方法反應條件 溫和，收率高，副產物醇可以應用到反應溶劑中；成本低，符合環保要求，適合工業化生產。
[0005] 為解決上述技術問題，本發明所采取的技術方案是：一種異丁基琥珀腈的合成方 法，包括以下步驟： A、 5_甲基-2-氰基-2-己烯酸酯IV的合成： 將異戊醛II、氰基乙酸酯III、催化劑加入到乙酸中，反應溫度在0~30°C，攪拌反應，得 到5-甲基-2-氰基-2-己烯酸酯IV ; B、 異丁基琥珀腈I的合成： 將5-甲基-2-氰基-2-己烯酸酯IV和催化劑加入到ROH醇溶劑中，再加入HCN，控制溫 度在20~80°C，攪拌反應，得到產品異丁基琥珀腈I ; 反應方程式如下：
其中，R為甲基或乙基。
[0006] 優選的，步驟A、5-甲基-2-氰基-2-己烯酸酯IV的合成中：乙酸所用毫升數為異 戊醛II克數的3-6倍。
[0007] 優選的，步驟A、5-甲基-2-氰基-2-己烯酸酯IV的合成中：所用催化劑為三乙胺、 二異丙基乙基胺、吡啶或哌啶。
[0008] 進一步優選的，步驟A、5-甲基-2-氰基-2-己烯酸酯IV的合成中：異戊醛II :氰 基乙酸酯III :催化劑的用量摩爾比為I: I. 0~1. 20:0. 2~0. 5。
[0009] 優選的，步驟A、5-甲基-2-氰基-2-己烯酸酯IV的合成中：攪拌反應時間為2~ 5h〇
[0010] 優選的，步驟B、異丁基琥珀腈I的合成中：ROH醇溶劑所用毫升數為5-甲 基-2-氰基-2-己烯酸酯IV克數的2-5倍。
[0011] 優選的，步驟B、異丁基琥珀腈I的合成中：所用催化劑為甲醇鈉或乙醇鈉。
[0012] 進一步優選的，步驟B、異丁基琥珀腈I的合成中：5-甲基-2-氰基-2-己烯酸酯 IV :HCN:催化劑的用量摩爾比為1:2. 0~2. 5:2. 0~2. 5。
[0013] 優選的，步驟B、異丁基琥珀腈I的合成中：攪拌反應時間為7~10h。
[0014] 優選的，步驟B、異丁基琥珀腈I的合成中：攪拌反應結束后，脫溶除去ROH醇溶 劑，加入水和萃取劑洗滌產品，減壓蒸餾得到異丁基琥珀腈I ;所用萃取劑為甲苯、二氯甲 烷、二氯乙烷或乙酸乙酯。
[0015] 采用上述技術方案所產生的有益效果在于： (1) 本發明以異戊醛和氰基乙酸酯為原料，在乙酸溶劑中能夠以較低溫度進行 knoevenagel縮合，第二步在醇溶劑中直接一步進行加氰脫羧反應制備異丁基琥?自腈，反 應條件溫和，反應收率高； (2) 本發明所用原料均成本低廉，適合工業化生產； (3) 本發明后處理簡單，后處理沒有用到毒性較大的溶劑和試劑，副產物醇可以作為溶 劑回套應用到步驟B反應溶劑中，不但節約，而且符合環保要求。
【具體實施方式】
[0016] 下面結合實施例對本發明進行詳細說明。本發明保護范圍不限于實施例，本領域 技術人員在權利要求限定的范圍內做出任何改動也屬于本發明保護的范圍。
[0017] 實施例1 A、5-甲基-2-氰基-2-己烯酸甲酯的合成：
向四口瓶中加入異戊醛（86. 13 g，l mol)、氰基乙酸甲酯（99.09 g，l mol)和三乙胺 (20. 24g，0.2 mol )，加入258 mL乙酸，降溫至0~KTC攪拌反應0.5 h，再升溫至20~ 30°C反應4. 5 h。靜置分液得到5-甲基-2-氰基-2-己烯酸甲酯163. 13 g，收率97. 56%，1HNMR (300 MHz，CDCl3): 0.99-1.01 (d，6H)，1. 87-1.97 (m，1H)，2.45-2.49 (m， 2H)，4.27-4.38 (s，3H)，7.65-7.69 (t，1H)。
[0018] B、異丁基琥?白腈的合成：
向四口瓶中加入5-甲基-2-氰基-2-己烯酸甲酯（167.21 g，l mol)、甲醇鈉（108.05,2 mol)和334 mL甲醇，20~30°C攪拌I h，再滴加液體氫氰酸（54. 06 g，2 mol)，升溫至 30~40°C反應2 h，再緩慢升溫至60~70°C反應7 h，真空脫除溶劑甲醇；加入100 mL水 和50 mL甲苯，攪拌0. 5 h后分液，有機相脫溶后，真空減壓蒸餾得到異丁基琥珀腈133. 63 g，b.p. 103 ~105Γ (0.5 mmHg)，收率：98.12%,? NMR (300 MHz, CDCl3) :0.974-1.026 (m, 6H), 1.477-1.607 (m, 1H), 1.744-1.817 (m, 1H), 1.849-1.950 (m, 1H), 2.707- 2.728 (m, 2H), 2.921-2.994 (m, 1H)。
[0019] 實施例2 A、5-甲基-2-氰基-2-己烯酸乙酯的合成：
向四口瓶中加入異戊醛（172. 26 g，2 mol)、氰基乙酸乙酯（271. 46 g，2. 4 mol)和哌啶 (85. 13g，l mol)，加入1034 mL乙酸，在20~30°C反應2 h。靜置分液得到5-甲基-2-氰 基-2-己烯酸乙酯357. 97 g，收率98. 76%，1H NMR (300