Gielkn,德國） 鋁坩堝： 40叫 蓋子： 穿孔的 溫度范圍： 30°C-350°C 加熱速度： 10°C/min 吹M處現： 50inL/min 軟件： STAReVersion. :U〇 說明: 吸熱方式
[0065] X-射線粉末衍射（PXRD)
[0066] 在 D8 高級 X 射線粉末衍射儀（D8Advance X-ray powder diffractometer) (Bruker-AXS，Karlsruhe，Germany)上分析樣品。在測量過程中，將樣品托架在與其表面 平行的平面上以20rpm旋轉。其他的測量條件總結在下表中。用程序EVA(Bruker-AXS， Germany)分析原始數據。樣品層放在娃樣品托架上。
[0067]
[0068] 固杰匪R光譜法：
[0069] 使用BrukerAvance11+500 在 125MHz進行13CNMR
[0070] 使用4mm轉子的SB探測器
[0071] 磁力角用KBr設定
[0072] 磁場的均勻性用金剛烷檢驗
[0073] 交叉極化的參數用甘氨酸優化
[0074] 依據甘氨酸設定的光譜參照作為外部標準（相對于四甲基硅烷的信號，對于低場 羧基信號為176. 03ppm)
[0075] 掃描參數：
[0076] 磁場角旋轉速度：11kHz
[0077] 延遲時間：5s
[0078] 掃描次數：1024
[0079] 采集時間：30ms
[0080] 實施例
[0081] 實施例1:制備威羅菲尼堿。
[0082] 按照下述方案中所述的程序以四個步驟制備威羅菲尼：
[0083]
[0084]步驟a:制備中間體4
[0085](丙烷-1-磺酸{3-[5-(4_氯-苯基）-1-(2,6_二氯-苯甲酰基）-lH_吡咯并 [2, 3_b]P比啶_3_幾基]-2, 4-二氣-苯基)-酰胺）。
[0086] 在氮氣流下，將300g(0.48mol)中間體以丙烷-1-磺酸{3-[5_溴-l-(2,6-二 氯-苯甲酰基）-lH-吡咯并[2, 3-b]吡啶-3-羰基]-2, 4-二氟-苯基}-酰胺）和 81. 74g(0. 52mol，l. 1當量）4_氯苯基硼酸懸浮在1. 3L甲苯中，而不是如上述方案中所示 的苯甲醚。在25°C加入碳酸鈉（202g，1.90mol，4當量）和水（1. 1L)，并且將混合物加熱 至70°C。然后，加入二（三苯基膦）氯化鈀（II) (3.33g，4.8mmol，0.01當量），并將反應混 合物加熱至80-88°C(外部溫度不超過110°C)2小時。然后，將反應冷卻至70°C，分離兩 相，有機相在70°C用0.INH2S04(1.3L)和水（1.3L)洗滌。將有機層蒸干。將丙烷-1-磺 酸{3- [5- (4-氯-苯基）-1- (2, 6-二氯-苯甲酰基）-1H-吡咯并[2, 3-b]吡啶-3-羰 基]-2, 4-二氟-苯基}-酰胺（359. 73g，114. 2%)分離為淡紅色玻璃狀固體（由于殘余的 甲苯，產率高于100% )。
[0087]步驟b:制備威羅菲尼。
[0088]在 25°C將中間體M788g1. 19mol，丙烷-1-磺酸{3-[5-(4_ 氯-苯 基）-1- (2, 6-二氯-苯甲酰基）-1H-吡咯并[2, 3-b]吡啶-3-羰基]-2, 4-二氟-苯基}-酰 胺）懸浮在1200mLDMF和900mL甲醇中。向該混懸液中加入700mL在甲醇中的15 %的 氨（4. 77mol，4. 01當量），并且將混合物加熱至50-55°C18小時。將得到的澄清溶液濃縮 (330mbar/55°C)，直到不再聞到氨。然后，在30分鐘內緩慢加入甲醇（4L)，由此將溫度保持 在45-55°C。將得到的混懸液冷卻至25°C，并且在4°C保存過夜。將固體過濾，用甲醇（1L) 洗滌并在真空下（50°C/40mbar)干燥。分離威羅菲尼（374.85g，64.4% )為灰白色固體。
[0089] 實施例2:制備II型威羅菲尼-HC1。
[0090] 將威羅菲尼（2型，0. 5g，1. 02mmol)懸浮在5mL丙酮中，將混合物加熱至35°C。在 保持該溫度時，逐滴加入0. 8ml在乙醇中的1. 25MHC1 (約1當量）。獲得澄清的溶液。然 后，允許該溶液冷卻至RT，并且攪拌過夜。將得到的沉淀物過濾，用丙酮洗滌并在環境條件 下（RT，大氣壓）干燥約20小時。產量：0. 49g(91% )。
[0091] 實施例3:制備II型威羅菲尼-HC1。
[0092] 除了下述修改之外，程序與實施例2所述相同：向在5ml丙酮中的0. 5g威羅菲尼 中加入1.0ml在二乙醚中的1MHC1，替代0.8ml在乙醇中的1.25MHC1，對應1當量的HC1。 產量：0? 5〇g(93% )
[0093] 實施例4:制備II型威羅菲尼-HC1。
[0094] 將威羅菲尼（97. 8g，199. 6mmol)懸浮在900mL丙酮中，并將混合物加熱至35°C。在 保持該溫度時，逐滴加入200ml在乙醇中的1. 25MHC1 (250mmolHC1，1. 25當量）。獲得澄清 的溶液。然后，將該溶液在35°C再攪拌5分鐘，然后允許冷卻至RT并攪拌過夜。將得到的 沉淀物過濾，用丙酮洗滌并在40°C在減壓（30mbar)下干燥約16小時。產量：95. 8g(91% )。
【主權項】
1. 一種威羅菲尼鹽酸鹽晶形，其命名為II型，特征在于下述中的一種或多種：具有在 5. 00,9. 9,15. 7,19. 8和22. 1度2 0 ±0.2度2 0的峰的粉末X射線衍射圖樣；基本上如 圖1所示的粉末X射線衍射圖樣；具有在51. 0,114. 5,132. 3,138. 0和139. 5ppm，±0. 2ppm 的特征峰的固態13C NMR譜；具有所述特征峰與在120. 9ppm±0. 2ppm的峰之間的分別 為-69. 9,-6. 4,11. 4,17. 1和18. 6±0.1 ppm的化學位移差的固態13C NMR譜；基本上如圖 3所示的固態13C NMR譜；和這些數據的任意組合。2. 如權利要求1所述的晶形，其特征在于具有在5. 0,9. 9,15. 7,19. 8和22. 1的峰的 粉末X射線衍射圖樣，進一步特征在于選自18. 5, 20. 4, 21. 0, 23. 8和26. 7度2 0 ±0. 2度 2 0的另外一個、兩個、三個、四個或五個PXRD峰。3. 如權利要求1或2所述的晶形，其進一步特征在于下述中的一種或多種：基本上如 圖2所示的DSC熱譜圖；166°C (±5°C )至197°C (±5°C )之間的寬脫氯化氫作用DSC吸 熱，約270. 8°C (±1°C )的DSC熔融峰，和約268. 1°C (±1°C )的DSC熔融開始，或它們的 組合。4. 如權利要求1-3中任一項所述的晶形，其中所述晶形是無水形式。5. 包含根據前述權利要求1-4中任一項所述的鹽酸威羅菲尼晶形的藥物組合物。6. 包含根據前述權利要求1-4中任一項所述的鹽酸威羅菲尼晶形、或權利要求5所述 的藥物組合物，和至少一種藥用賦形劑的藥物制劑。7. 前述權利要求1-4中任一項所述的鹽酸威羅菲尼晶形在制備藥物組合物或制劑中 的應用。8. 用于制備根據權利要求6所述的藥物制劑的方法，其包括將根據前述權利要求1-4 中任一項所述的鹽酸威羅菲尼晶形或根據權利要求5所述的藥物組合物與至少一種藥用 賦形劑組合。9. 根據前述權利要求1-4中任一項所述的鹽酸威羅菲尼晶形，權利要求5所述的藥物 組合物或根據權利要求6所述的藥物制劑，其用作藥物。10. 根據前述權利要求1-4中任一項所述的鹽酸威羅菲尼晶形，根據權利要求5所述的 藥物組合物或根據權利要求6所述的藥物制劑，其用于治療患有癌癥的受試者。11. 治療患有癌癥的受試者的方法，其包括施用治療有效量的根據前述權利要求1-4 中任一項所述的鹽酸威羅菲尼晶形，根據權利要求5所述的藥物組合物或根據權利要求6 所述的藥物制劑。12. 根據前述權利要求1-4中任一項所述的鹽酸威羅菲尼晶形在制備威羅菲尼、其他 威羅菲尼鹽；其固態形式；及其藥物制劑中的應用。13. 用于制備威羅菲尼的方法，其包括制備根據前述權利要求1-4中任一項所述的鹽 酸威羅菲尼晶形，并且將其轉化為威羅菲尼。14. 根據權利要求13所述的方法，其中所述轉化通過包括下述的方法實現：將根據前 述權利要求1-4中任一項所述的鹽酸威羅菲尼晶形堿化，從而獲得威羅菲尼。15. 用于制備威羅菲尼鹽的方法，其包括制備根據前述權利要求1-4中任一項所述的 鹽酸威羅菲尼晶形，并將其轉化為威羅菲尼鹽。16. 根據權利要求15所述的方法，其中所述轉化通過包括下述的方法實現：將根據前 述權利要求1-4中任一項所述的鹽酸威羅菲尼晶形堿化，以獲得威羅菲尼，并且加入酸或 堿，從而獲得加成鹽或堿加成鹽。
【專利摘要】本發明提供的是固態形式的鹽酸威羅菲尼，制備該固態形式的方法，以及包含所述固態形式的藥物組合物和制劑。
【IPC分類】A61P35/00, A61K31/437, C07D471/04
【公開號】CN105008356
【申請號】CN201480009350
【發明人】阿波切特·沃爾夫岡, 古塞爾·理查德, 萊曼·弗蘭克
【申請人】拉蒂奧法姆有限責任公司
【公開日】2015年10月28日
【申請日】2014年3月11日
【公告號】CA2900951A1, WO2014159353A1