固態形式的鹽酸威羅菲尼的制作方法
【專利說明】
[0001] 相關申請的奪叉參考
[0002] 本申請要求2013年3月14日提交的美國臨時申請號61/783, 651的權益，其通過 引用完全結合在本文中。
技術領域
[0003] 本發明涉及固態形式的鹽酸威羅菲尼，制備其的方法，包含其的制劑，和該固態形 式向威羅菲尼堿和/或其他威羅菲尼鹽的轉化。
【背景技術】
[0004] 威羅菲尼（Vemurafenib)，丙烷-1-磺酸{3-[5-(4_氯苯基）-lH-吡略并[2, 3-b] 吡啶-3-羰基]_2, 4-二氟-苯基}-酰胺，具有下述化學結構：
[0005]
[0006] 威羅菲尼是一種BRAF激酶抑制劑，其以商品名ZELBORAFK出售用于治療患有 具有BRAFV600E突變的轉移黑素瘤的患者。
[0007] 威羅菲尼公開在US7, 863, 288中。W0 2010/114928公開了 1型和2型威羅菲尼， 并且公開了甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、馬來酸鹽、草酸鹽和二氯乙酸鹽。W0 2010/129570公開 了威羅菲尼的非晶體復合物及其L-精氨酸和L-賴氨酸鹽。W0 2014/008270公開了威羅菲 尼的膽堿鹽和乙磺酸鹽；并且W0 2012/161776公開了威羅菲尼另外的固體形式和鹽，包括 鹽酸鹽和其晶形。
[0008] 多晶型，S卩，存在不同的晶形，是一些分子和分子復合物的特性。單個分子，如威羅 菲尼或其鹽，可以產生多種具有截然不同的晶體結構和物理特性的多晶型，所述物理特性 如熔點、熱行為（例如，通過熱重分析-"TGA"，或差示掃描量熱法-"DSC"測量）、粉末X射 線衍射（PXRD)圖樣、紅外線吸收指紋和固態NMR譜。這些技術中的一種或多種可以用來表 征具體的多晶型并且區分化合物的不同的多晶型形式。
[0009] 活性藥物成分的不同的固態形式（包括溶劑化形式）可以具有不同的特性。不同 固態形式和溶劑化物特性的此類變化可以提供改善API的某些方面的基礎，諸如其配制， 例如，通過促進更好的加工或處理特征，改變有利方向上的溶出模式，或改善穩定性（多晶 型以及化學穩定性）和保存期。不同固態形式的特性的這些變化還可以為最終劑型提供改 善，例如，它們是否起作用改善生物利用度。活性藥物成分的不同固態形式和溶劑化物還可 以產生多種多晶型或晶形，其又可以提供另外的機會來評估固體活性藥物成分的特性和特 征的變化。
[0010] 發現藥物產物的新多晶型形式和溶劑化物可以提供特別具有理想的加工特性的 物質，諸如容易處理，容易加工，存儲和加工時的化學和多晶型穩定性，和容易純化，或者可 用作促進向所述藥物產物的其他固態形式（包括其他溶劑化物）轉化的有利的中間體晶體 形式。
[0011] 有藥用的化合物的新的多晶型形式和溶劑化物還可以提供改善藥物產物的性能 特征的機會。其擴大了制劑科學家可用于制劑優化的物質的全體成員，例如通過提供具有 不同特性（例如，更好的加工或處理特征，改善的溶出模式，或改善的保存期）的產物進行 優化。最后，可以制備與其他形式相比具有改善的可靠性和重現性（例如，在結晶性或多晶 型純度方面）的新的多晶型形式。
【發明內容】
[0012] 本發明提供固態形式的鹽酸威羅菲尼，制備其的方法，和包含所述固態形式的鹽 酸威羅菲尼的藥物組合物和制劑，以及用于制備所述藥物組合物和制劑的方法。
[0013] 本發明還提供所述固態形式的鹽酸威羅菲尼在制備藥物組合物和制劑中的應用。 因此，本發明還提供包含本發明所述的固態形式的鹽酸威羅菲尼的藥物組合物。所述藥物 組合物可以另外包含至少一種藥用賦型劑以形成例如可以施用給需要所述治療的患者的 藥物制劑。
[0014] 本發明包括用于制備上文提及的藥物制劑的方法。所述方法包括將所述固態形式 的鹽酸威羅菲尼與至少一種藥用賦型劑組合。
[0015] 鹽酸威羅菲尼的本文定義的固態形式以及藥物組合物和制劑可以用作藥物，特別 用于治療癌癥。本發明還提供治療癌癥的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用治療 有效量的本發明的固態形式的鹽酸威羅菲尼，或治療有效量的包含本發明所述的固態形式 的鹽酸威羅菲尼的本發明的藥物組合物或制劑中的至少一種。
[0016] 本發明還提供所述固態形式的威羅菲尼和/或威羅菲尼鹽，特別是鹽酸威羅菲 尼，或上述藥物組合物和/或制劑中的至少一種在制備用于治療癌癥的藥物中的應用。
【附圖說明】
[0017] 圖1顯示關于結晶鹽酸威羅菲尼II型的粉末X射線衍射圖樣（〃粉末XRD〃或 "PXRD"）。
[0018] 圖2顯示關于結晶鹽酸威羅菲尼II型的差示掃描量熱法（〃DSC〃）熱譜圖。
[0019] 圖3顯示關于結晶鹽酸威羅菲尼II型的固態13CNMR譜。
【具體實施方式】
[0020] 本發明提供固態形式的鹽酸威羅菲尼，制備所述固態形式的方法，以及包含所述 固態形式的藥物組合物和制劑。
[0021] 按照W0 2010/114928和W0 2010/129570,其觀察到威羅菲尼具有極低的溶解性， 這使得其難以配制，并且可能導致差的生物利用度。
[0022] 非晶態威羅菲尼可以提高溶解性，然而，其是不穩定的。W0 2010/129570還描述了 其他堿加成鹽，如鈉和鉀鹽，難以分離并且是吸濕性的。另外，發現那些鹽還包含大量殘留 的溶劑。研發穩定的、不含溶劑的和穩健的晶形的所述鹽的嘗試沒有成功。W0 2010/129570 中所述的威羅菲尼精氨酸和賴氨酸復合物被陳述為是非晶形復合物。然而，其PXRD模式表 現出某種程度的結晶性。
[0023] 與后者一致，發現威羅菲尼游離堿向酸加成或堿加成鹽的轉化在多種情形中都是 不可能的，而是導致游離堿的沉淀，或產生所述游離堿和各自的酸或堿的非晶形復合物。例 如，觀察到轉化成威羅菲尼的多種胺鹽是不可能實現的。
[0024] 本發明提供結晶的威羅菲尼HC1，其可以是無水形式的。本發明的高度結晶的威羅 菲尼HC1具有良好的溶解性和高化學和晶體純度，這使得其適合作為藥用鹽。本發明的結 晶威羅菲尼HC1可以直接用來制備高度可溶的制劑，無需包含非晶態形式的活性成分的固 體分散制劑。后者經濟性較差，并且負擔有潛在的活性成分重結晶，這使得更加需要固體分 散劑的質量控制，原因在于，必須控制甚至部分的重結晶，其可能對藥物物質的溶出特性具 有實質性的影響，由此影響臨床功效。
[0025] 取決于其與哪種其他固態形式比較，本發明的固態形式可以具有選自下述中的至 少一種的有利特性：化學或多晶型純度，增加的結晶性，流動性，溶解度，溶出度，生物利用 度，形態或晶體習性，特定的表面和比重密度，堆密度/振實密度，穩定性--諸如關于多 晶型轉化的化學穩定性以及熱穩定性和機械穩定性，針對脫水的穩定性和/或存儲穩定 性，較低的吸濕度，低含量的殘留溶劑和有利的加工和處理特征，諸如壓縮性，和堆密度。
[0026] 固態形式的鹽酸威羅菲尼包含鹽酸威羅菲尼的晶形，或晶狀形式。用于本文時，固 態形式、晶形、晶狀形式、多晶型和多晶型形式可互換使用。
[0027] 晶形在本文中可以被表征為"基本上如圖所示"的圖形數據。所述數據包括，例如， 粉末X射線衍射圖和固態NMR譜。圖形數據潛在提供另外的技術信息以進一步限定可能不 必要或不容易通過參照峰位置和/或相對強度的數值描述的各種固態形式。在任何事件 中，技術人員應該理解，由于技術人員公知的諸如儀器響應的變化和樣品濃度和純度變化 的因素，數據的這種圖形表示可以進行小變動，例如，在峰相對強度和峰位置的變化。然而， 技術人員容易能夠比較本文中附圖的圖形數據與對未知晶形產生的圖形數據，并且證實這 兩組圖形數據是表征同一種晶形還是表征兩種不同的晶形。
[0028] 用于本文時，表述"化學位移差（chemicalshiftdifference) "是指參比信號與 同一NMR譜中的另一種信號之間的化學位移的差異。這些化學位移差作為提供關于某種物 質（例如，本發明的鹽酸威羅菲尼晶形）的另外的分析測量，其將補償可能在NMR譜中存在 的現象，其中觀察到固態NMR"指紋"的位移。例如，NMR峰的此種位移可能由于儀器、溫度 或NMR分析中所用的校正方法的變化而發生。這種在特定位置具有化學位移共振的固態 NMR"指紋"位移是這樣的，以致即使已經移動信號的單個化學位移，該譜中的所有峰都移動 相同的量，從而保留每個信號與另一個信號之間的化學位移的差異。因此，該位移可以用作 被分析的物質的可靠的表征。
[0029] 在本專利申請中，化學位移差通過從在同一13CNMR譜中另一個（觀察到的）信號 在100-180ppm范圍內的化學位移值減去在固態13CNMR譜中表現出最低化學位移的信號 (參比信號）在0-180ppm范圍內的化學位移值而計算。
[0030] 晶形（或多晶型）在本文中可以指基本上不含任何其他晶體（或多晶型）形式。 在該情形中用于本文時，表述"基本上不含任意其他形式"應該理解為意指晶體形式包含 20%以下、10%以下、5%以下、2%以下或1 %以下任意其他形式的主題化合物，例如，通過 PXRD測量的。因此，本文所述的基本上不含任意其他多晶型形式的鹽酸威羅菲尼的多晶型 要理解為包含大于80% (w/w)，大于90% (w/w)，大于95% (w/w)，大于98% (w/w)或大于 99% (w/w)的主題多晶型形式的鹽酸威羅菲尼。因此，在本發明的一些實施方案中，所述鹽 酸威羅菲尼的多晶型可以包含1%-20% (w/w)，5%-20% (w/w)或5%-10% (w/w)的威 羅菲尼或其鹽的一種或多種其他晶形。