飽和咪唑啉鎓鹽及相關化合物的制備
【專利說明】飽和咪唑啉鐺鹽及相關化合物的制備
[0001] 本申請是申請日為2008年11月10日、申請號為"200880121707. 0"、發明名稱為 "飽和咪唑啉.備鹽及相關化合物的制備"的中國專利申請的分案申請，原申請是國際申請 PCT/US2008/083023的中國國家階段申請。
技術領域
[0002] 本發明涉及飽和咪唑啉犧_鹽及相關化合物的制備方法，該方法包括甲脒與諸如 二鹵代乙烷之類的化合物和任選的堿的反應。
【背景技術】
[0003] 在近十年內，使用N-雜環卡賓（NHC)作為有機金屬絡合物中的配體已經成為 常規做法。NHC作為具有少許反鍵特性的中性雙電子給體已在多個應用中取代膦。參見 Diez-Gonzalez?S. ；Nolan?S.P.Coord.Chem.Rev. 2007?251?874 ；Herrmann?ff.A. ?Angew. Chem.，Int.Ed. 2002,41，1290。特別地，它們用作釕基烯烴復分解反應中的配體大大提高了 活性和穩定性。Scholl，M. ;Ding，S. ;Lee，C.W. ;Grubbs，R.H.0rg.Lett.l999，l，953。對于 作為親核試劑和有機催化劑，尤其是在如苯偶姻縮合等的縮合反應中具有廣泛用途的NHC 也產生日益增長的興趣。Marion，N. ;Diez_Gonzalez，S. ;Nolan，S.P.Angew.Chem.，Int. Ed. 2007,46,2988。
[0004] 由于飽和游離卡賓對氧和濕氣敏感，因此在大多數應用中它們經由它們相應的咪 唑（啉）徽.鹽的去質子化原位制得（反應式1，其中R基團指本領域已知的用于NHC配體 的烷基和芳基）。因此，合成咪唑（啉）犧鹽的簡易且高產率的方法極為吸引人。
[0005]
[0006] 反應式1
[0007] 不飽和咪唑輸鹽的合成已被優化，現在它們由乙二醛、取代苯胺、甲醛和酸通過一 步程序容易地制得。Arduengo，A.J.，Ill，Preparationofl, 3-Disubstitutedlmidazolium Salts，1991，美國專利No. 5, 077, 414。遺憾地是，飽和咪唑啉犧鹽的制備仍然需要數個合 成轉化，包括鈀催化的C-N偶合或還原（反應式2,其中R基團指美國專利No. 5, 077, 414中 的烴基或取代烴基）。
[0008]
[0009] 反應式2
[0010] 開發了制備不飽和咪唑啉儀'鹽的新途徑，其起始于將具有兩個離去基團的 化合物加入鋰化甲脒。Jazzar,R;Liang，H;Donnadieu，B;Bertrand，G.Journalof OrganometallicChemistry2006,691 3201。然而，甲脒到最終咪唑啉輪鹽的環化反應需 要在THF中另外回流（反應式3)。
[0011]
[0012] 反應式3
[0013] 本領域仍然需要提供由市售的取代苯胺、萘胺或蒽胺制備飽和咪唑啉ft鹽及類似 化合物的改進方法。本發明滿足了這種需要。
【發明內容】
[0014] 本發明涉及一種制備式（III)的化合物的方法。在該方法中，根據反應方案1，在 足以形成式（III)的化合物的條件下使式（I)的甲脒與式（II)的化合物反應：
[0015]
[0016]方案1
[0017] 所述方法也可包括通過方案2的反應制備式（I)的甲脒的步驟：
[0018]
[0019] 方案 2
[0020] 方案1和2中各個Ar可以相同或不同。當在方案2的反應中使用具有不同Ar基 團的式（IV)的化合物時，式（IV)的化合物與式（V)的原甲酸三烷基酯順序反應，從而得到 具有不同Ar基團的式（I)的甲脒。
[0021] 本發明還涉及一種根據反應方案3制備式（III)的化合物的方法。在該方法中，在 足以形成式（III)的化合物的條件下并在式（II)的化合物的存在下使式（IV)的化合物與 式（V)的原甲酸三烷基酯反應。當Ar基團相同時，可使用式（III)的化合物的一步合成。
[0022]
[0023] 方案 3
[0024] 方案1、2和3中的變量R^R^Amp和X如下定義。
[0025] 在某些實施方案中，本發明的方法涉及通過甲脒與二氯乙烷（DCE)和非親核堿B 的反應制備對稱和不對稱的飽和氯化咪唑啉纖〗（反應式4-a)。或者，對稱的氯化咪唑啉,輪 可由取代苯胺制得而無需甲脒的純化（反應式4-b)。在其它實施方案中，也可使用二溴乙 烷代替DCE。
[0026]
[0027] 反應式4
[0028] 本發明的方法可以在無溶劑的反應條件下以優良的產率獲得多種式（III)的化 合物，包括氯化咪唑啉輸:。如下文所述，大量具有多種N-芳基取代基的對稱和不對稱的式 (III)的化合物已被制得并分離。
【具體實施方式】
[0029] 在一個實施方案中，本發明涉及一種制備式（III)的化合物的方法。在該方法中， 根據反應方案1，在足以形成式（III)的化合物的條件下使式（I)的甲脒與式（II)的化合 物反應：
[0030]
[0031] 方案 1
[0032] 在方案1中，每個Ar為芳基，每個Ar獨立地選自苯基、萘基和蒽基。Ar基團在每 種情況下可以相同或不同。在某些實施方案中，Ar基團為苯基。
[0033] R1定義了Ar上的取代基，并在每種情況下，甚至對于在相同芳基上的取代基，R1可 以相同或不同。R1在每種情況下獨立地選自C1C6烷基；C1-CJ^氧基；鹵素；芳基；-Si(R2)3, 其中每個R2獨立地為C「C6烷基；和-NR3R4,其中R3和R4獨立地為CiC6烷基或者其中R3和 R4與帶有它們的氮一起形成5元或6元雜環。對于R1以及對于任意烷基、亞烷基或烷氧基 的烷基、亞烷基或烷氧基鏈可為直鏈或支化的。R1中的芳基可為取代的或未取代的。常見 取代基可選自本領域公知的那些，包括但不限于(^-(： 6烷基；C1-CJ^氧基；鹵素；硝基；硫酸 根「Si(R2)3，其中每個R2獨立地為C「C6烷基；和-NR3R4,其中R3和R4獨立地為氫或C「C6 烷基。
[0034] 在本發明的某些方面，R1在每種情況下可獨立地選自C1-C4烷基；(^-(：4烷氧基；氟； 氯；苯基；萘基；-Si(R2)3，其中每個R2獨立地為C「C4烷基；和-NR3R4,其中R3和R4獨立地 SC1-C4烷基。在另一實施方案中，R1可為甲基、乙基、異丙基、叔丁基或氟。R2、R3和R4可 為甲基、乙基、異丙基或叔丁基。
[0035] 變量"n"定義了在Ar基團上的R1取代基的數目。n值隨芳基類型的變化而變化。 例如，當Ar為苯基時n為0至5,當Ar為萘基時n為0至7,當Ar為蒽基時n為0至9。當 n為0時，芳基為未取代的。芳環上的取代程度通常為1至3。當Ar為苯基時，n為1且在 苯環上為鄰位、間位或對位取代；或者n為2且在苯環上為二鄰位、二間位、鄰位和間位，或 鄰位和對位取代；或者n為3且在苯環上為二鄰位和對位，或二間位和對位取代。
[0036] 式（II)的化合物具有式X-(CH2)P_X。變量"p"定義了亞甲基的數目并為2至5。 在某些實施方案中，P為2或3,使得式（III)的化合物具有5元或6元環。具有5元環的 式（III)的化合物稱為飽和咪唑啉輸4七合物。這種化合物具有連接兩個環氮的飽和亞甲 基鏈，并可由具有亞甲基的式（II)的化合物制得。
[0037] 對于式（II)的化合物，X為離去基團。在反應中X在式（III)的化合物的形成中 被取代。本領域已知的離去基團可用作X。示例性的離去基團包括但不限于鹵素、甲磺酸 根、甲苯磺酸根、高氯酸根、硫酸根或三氟甲磺酸根。氯和溴為示例性的鹵素。盡管不要求， 但可使用相對于式（I)的甲脒過量的式（II)的化合物。
[0038] 在方案1所述的反應中，式⑴的甲脒可充當反應物和犧牲堿。當用作反應物時， 甲脒一般以低于式（II)化合物的摩爾量的五分之一存在，甲脒與式（II)化合物的摩爾比 通常為1 : 20至1 : 5。當用作犧牲堿時，甲脒一般以低于式（II)化合物的摩爾量的五分 之一存在，甲脒與式（II)化合物的摩爾比通常為I: 10至I: 5。或者，反應也可在非親 核堿的存在下發生。非親核堿一般以比甲脒略微摩爾過量存在，通常摩爾比為約I: 1至 2 : 1。本領域已知的非親核堿可用于方案1的反應中。示例性的非親核堿包括但不限于 二異丙基乙胺（DIPA)、2, 6-二甲基哌啶、2, 2, 6, 6-四甲基哌啶、二異丙胺、二異丙基酰胺的 Li鹽和雙（三甲基甲硅烷基）胺。
[0039] 方案1的反應可在溶劑存在下或無溶劑存在下進行。示例性的溶劑包括如二乙氧 基乙烷的非極性非質子溶劑或例如甲苯、二甲苯或均三甲苯的芳族溶劑。對于無溶劑的合 成，式（II)的化合物X-(CH2)p-X,例如二氯乙烷（DCE)，可充當溶劑。無溶劑的條件一般提 供某些優勢，包括降低成本。
[0040] 盡管不局限于此，但方案1的反應一般在約40°C至約150°C的溫度下進行約16小 時至約168小時的時間。當式（II)的化合物為二氯乙烷（DCE)時，通常使用超過100°C的 反應溫度。二溴乙烷（DBE)式（II)化合物的使用則通常需要比DCE更低的反應溫度；二碘 乙烷（DIE)甚至需要比DBE更低的反應溫度。在式（I)的甲脒的芳基上增加的取代基的空 間體積可導致更長的反應時間，而更高的溫度或更長的反應時間可增加式（III)的化合物 的產率。
[0041] 在本發明的一個方面，方案1的反應可在干燥惰性氣氛下進行。惰性氣氛，如本領 域所知，通常采用惰性氣體，包括如氮氣和氬氣之類氣體。本發明的反應也可在含氧和/或