采取諸如位于油性或水性載體中的混懸液、溶液或乳劑的形式， 例如位于含水聚己二醇中的溶液。油性或非水性載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑的實(shí)例包括丙 二醇、聚己二醇、植物油（例如橄攬油）和可注射的有機(jī)醋（例如油酸己醋），并且可含有制 劑用物質(zhì)，如防腐劑、潤濕劑、乳化劑或助懸劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑?；蛘?，活性成分可W 為通過無菌分裝被滅菌的固體或者通過將溶液冷凍干燥而得的、用于在臨用前用適宜的載 體如無菌無熱原的水進(jìn)行復(fù)溶的粉末形式。
[0136] 本發(fā)明化合物可W制備成局部施用于表皮的形式如軟膏劑、霜?jiǎng)┗蛳磩┗蛘呓?jīng)皮 貼劑。軟膏和霜?jiǎng)┛蒞例如采用加有適當(dāng)?shù)脑龀韯┖?或凝膠劑的水性或油性基質(zhì)配制。 洗劑可W采用水性或油性基質(zhì)制備，并且通常還包含一或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、助 懸劑、增稠劑或著色劑。適用于在口腔內(nèi)局部施用的制劑包括在矯味基質(zhì)（通常為庶糖和 阿拉伯膠或西黃著膠）中含有活性成分的錠劑；在惰性基質(zhì)（如明膠和甘油或庶糖和阿拉 伯膠）中含有活性成分的軟錠劑；在適當(dāng)?shù)囊后w載體中含有活性成分的漱口劑。
[0137] 本發(fā)明的化合物還可被制備成W栓劑形式進(jìn)行施用。首先，將低烙點(diǎn)蠟（如脂肪 酸甘油醋的混合物或可可脂）烙化并將活性成分通過例如攬拌均勻分散。然后將烙化的均 勻混合物傾至適宜大小的模具中，冷卻并固化。
[013引本發(fā)明的化合物可W制備成用于陰道施用的形式。除活性成分W外還含有本領(lǐng)域 已知的載體的陰道栓劑、棉塞、霜?jiǎng)?、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑是適宜的。
[0139] 本發(fā)明化合物可W制成鼻腔施用的形式。溶液劑或混懸液可W通過常規(guī)方法直接 應(yīng)用于鼻腔，例如，采用滴管、吸管或噴霧的形式。該制劑可W是單劑量或多劑量形式。在 滴管或吸管的情況下，可W通過給予患者適當(dāng)?shù)摹㈩A(yù)定體積的溶液或混懸液來實(shí)現(xiàn)。在噴霧 的情況下，該可W例如通過計(jì)量霧化噴霧累來實(shí)現(xiàn)。
[0140] 本發(fā)明化合物可W制備為氣霧劑施用的形式，特別是應(yīng)用于呼吸道，包括鼻腔內(nèi) 施用。該化合物通常具有較小的粒度，例如5微米或更小的粒度。該粒度可W用本領(lǐng)域已 知的方法獲得，例如用微粉化獲得?；钚猿煞挚蒞在含有適當(dāng)拋射劑的加壓容器中提供，所 述拋射劑如氯氣姪類（CFC)，例如二氯二氣甲燒、S氯氣甲燒或二氯四氣己燒或二氧化碳或 其它適宜的氣體。氣霧劑也可W方便地含有表面活性劑如卵磯脂。藥物的劑量可W用計(jì)量 閥控制?；蛘撸钚猿煞挚筛煞鄣男问教峁缁衔镌谶m當(dāng)?shù)姆勰┗|(zhì)如乳糖、淀 粉、淀粉衍生物（如哲丙基甲基纖維素）和聚己締化咯燒（PV巧中的粉末混合物。粉末載 體將在鼻腔中形成凝膠。粉末組合物可單位劑型存在，例如位于例如明膠膠囊或藥筒 或者泡罩包裝中，粉末可W從其中通過吸入器進(jìn)行施用。
[0141] 當(dāng)需要時(shí)，可W采用適用于活性成分緩釋或控釋施用的腸包衣材料制備制劑。例 如，可W將本發(fā)明化合物配制到經(jīng)皮或皮下藥物傳遞裝置中。當(dāng)需要緩釋化合物并且患 者對治療方案的依從性至關(guān)重要時(shí)，該些傳遞系統(tǒng)是有利的。經(jīng)皮傳遞系統(tǒng)中的化合物 通常附著在皮膚粘著性固體支撐物上。也可W將感興趣的化合物與滲透促進(jìn)劑例如氮酬 (1-十二基氮雜環(huán)庚燒-2-酬）合用?？蒞通過手術(shù)或注射將緩釋傳遞系統(tǒng)皮下插入到皮 下層。皮下植入物將化合物包封在脂溶性膜例如娃橡膠或者生物可降解聚合物如聚乳酸 中。
[0142]在Remington;TheScienceandPracticeof化arma巧 1995.E.W.Martin編輯， MackPublishingCompany,第 19版，Easton,F*ennsylvania中對適宜的制劑W及藥物載體、 稀釋劑和賦形劑進(jìn)行了描述。制劑領(lǐng)域技術(shù)人員可W在說明書的教導(dǎo)范圍內(nèi)改變制劑，從 而提供大量用于特定施用途徑且不會使得本發(fā)明的組合物不穩(wěn)定或者損害它們的治療活 性的制劑。
[0143]為了使本發(fā)明化合物在水或其它載體中具有更大的溶解性而對其進(jìn)行的修飾例 如可W容易地通過較小的修飾（成鹽、醋化等）來完成，該些完全在本領(lǐng)域的普通技能范圍 內(nèi)。同樣完全在本領(lǐng)域普通技能范圍內(nèi)的是改變特定化合物的施用途徑和劑量方案W便控 制本發(fā)明化合物的藥代動(dòng)力學(xué)，從而在患者中達(dá)到最大的有益效果。
[0144] 本文所用的術(shù)語"治療有效量"是指減輕個(gè)體疾病癥狀所需的量。劑量在各具體 病例中可W根據(jù)個(gè)體需要進(jìn)行調(diào)節(jié)。該劑量可W在較寬范圍內(nèi)根據(jù)各種因素進(jìn)行改變，例 如所治療疾病的嚴(yán)重性、患者的年齡與一般健康狀況、正用于治療患者的其它藥物、施用途 徑和形式W及參與的醫(yī)務(wù)人員的偏愛與經(jīng)驗(yàn)。就口服施用而言，在單一療法和/或在組合 療法中，約0. 01至約lOOOmg/kg體重/天的日劑量應(yīng)當(dāng)是適當(dāng)?shù)摹?yōu)選的日劑量為約0. 1 至約500mg/kg體重/天，更優(yōu)選為0. 1至約lOOmg/kg體重/天，最優(yōu)選1. 0至約lOmg/kg 體重/天。因而，對于70kg的人的施用而言，劑量范圍將為約7mg至0.7g/天。日劑量可 單一劑量或者分劑量形式進(jìn)行施用，通常每天1至5次劑量。一般而言，W低于化合物 的最佳劑量的較小劑量開始治療。然后，w較小增量逐漸增加劑量，直至達(dá)到個(gè)體患者的最 佳效果。普通技術(shù)人員在治療本文所述疾病時(shí)，無需過多的實(shí)驗(yàn)，根據(jù)個(gè)人的知識、經(jīng)驗(yàn)W 及本申請的公開內(nèi)容即能夠確定本發(fā)明化合物對于特定疾病和患者而言的治療有效量。
[0145] 藥物制劑優(yōu)選為單位劑型。在該類形式中，制劑被細(xì)分為包含適宜量活性組分的 單位劑量。該單位劑型可W是進(jìn)行了包裝的制劑、包含離散數(shù)量制劑的包裝，如進(jìn)行了包裝 的片劑、膠囊和位于小瓶或安肅中的散劑。單位劑型也可W是膠囊、片劑、扁囊或錠劑本身， 或者其可W是適宜數(shù)量的包裝形式的該些形式中的任何一種。
[014引話麻祐巧治抒方法 陽147]話麻祐
[014引本申請?zhí)峁┝祟A(yù)防丙型肝炎病毒化CV)感染的方法，其包括向有需要的患者施用 治療有效量的式I化合物。
[0149] 本申請?zhí)峁┝薟上方法，其還包括向有需要的患者施用治療有效量的免疫系統(tǒng)抑 制劑。
[0150] 本申請?zhí)峁┝酥委煴透窝撞《荆℉CV)感染的方法，其包括向有需要的患者施用 治療有效量的式I化合物。
[0151] 本申請?zhí)峁┝薟上方法中的任何一種，其還包括施用免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑或抑制HCV 的復(fù)制的抗病毒劑或其組合。
[0152] 本申請?zhí)峁┝薟上方法，其中免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑是干擾素或化學(xué)衍生化的干擾素。
[0153] 本申請?zhí)峁┝薟上方法中的任何一種，其還包括施用免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑或抑制HCV 的復(fù)制的抗病毒劑或其組合，其中抗病毒劑選自HCV蛋白酶抑制劑、HCV聚合酶抑制劑、HCV 解旋酶抑制劑、HCVNS5A抑制劑或其任何組合。 。巧4] 紀(jì)合治抒
[0155] 本發(fā)明的化合物及其異構(gòu)形式和可藥用鹽可單獨(dú)或者與祀向于HCV生命周期中 設(shè)及的病毒或細(xì)胞要素或功能的其它化合物組合用于治療和預(yù)防HCV感染?？捎糜诒景l(fā)明 中的化合物類別非限制性地包括所有類別的肥V抗病毒劑。
[0156] 對于組合治療而言，可用于與本發(fā)明化合物組合使用的活性劑的機(jī)理類型包括例 如HCV聚合酶的核巧和非-核巧抑制劑、蛋白酶抑制劑、解旋酶抑制劑、NS4B抑制劑、NS5A 抑制劑和功能性抑制內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點(diǎn)（IRE巧的藥學(xué)活性劑W及抑制HCV細(xì)胞附著或 病毒進(jìn)入、HCVRNA翻譯、HCVRNA轉(zhuǎn)錄、復(fù)制或HCV成熟、裝配或病毒釋放的其它藥物。該 些類別中的可用于本發(fā)明的具體化合物非限制性地包括大環(huán)、雜環(huán)和線型HCV蛋白酶抑制 劑如特拉普韋（VX-950)、波西普韋（SCH-503034)、納拉普韋（narlaprevir)(SCH-900518)、 ITMN-191 (R-7227)、TMC-435350 (a.k.a.TMC-435)、MK-7009、BI-201335、BI-2061 (西魯普 韋（ciluprevir))、BMS-650032、ACH-1625、ACH-1095 化CVNS4A蛋白酶輔因子抑制劑）、 VX-500、VX-813、P版-1766、P版2054、IDX-136、IDX-316、ABT-450EP-01：M20(和同源物） 和VBY-376 ;可用于本發(fā)明的核巧類HCV聚合酶（復(fù)制酶）抑制劑非限制性地包括R7128、 PSI-7851、IDX-184、IDX-102、R1479、UNX-08189、PSI-6130、PSI-938 和PSI-879W及各 種其它核巧和核巧類似物和HCV抑制劑，包括（但不限于）W2' -C-甲基修飾的核巧 (酸）、4'-氮雜修飾的核巧（酸）和7'-去氮雜修飾的核巧（酸）形式衍生出來的那些 物質(zhì)。可用于本發(fā)明的非核巧類HCV聚合酶（復(fù)制酶）抑制劑非限制性地包括HCV-796、 HCV-371、VCH-759、VCH-916、VCH-222、ANA-598、MK-3281、ABT-333、ABT-072、PF-00868554、BI-207127、GS-9190、A-837093、JKT-109、化-59728和化-60667。
[0157] 此外，本發(fā)明化合物還可W與下列物質(zhì)組合；環(huán)菲林（cyclo地yllin)和親免 素（immuncWi^lin)括抗劑（例如但不限于，D邸10化合物、NM-811W及環(huán)抱菌素及其 衍生物）、激酶抑制劑、熱休克蛋白抑制劑（例如，HSP90和HSP70)、其它免疫調(diào)節(jié)劑， 非限制性地包括干擾素（-〇、-|3、-?、-丫、-^或合成的）如1]1付〇]14、1?(^61'〇]1-八、 Canferon-A300、Advaferon、Infergen、Humoferon、SumiferonMP、Alfaferone、IFN-目、 Feron等；聚己二醇衍生的（PEG化）干擾素化合物，如陽G干擾素-a-2a任egasys)、陽G 干擾素-a-2b(陽GIntron)、PEG化IFN-a-coni等；干擾素化合物的長效制劑和衍生物 如白蛋白-融合的干擾素、A化uferon、Locteron等；使用各類受控傳遞系統(tǒng)的干擾素（例 如，ITCA-638,由DUR0S皮下傳遞系統(tǒng)傳遞的干擾素）；刺激細(xì)胞中干擾素合成的化合 物，如雷西莫特等；白介素類；增強(qiáng)1型輔助T細(xì)胞響應(yīng)的化合物，如SCV-07等；TCLk樣 受體激動(dòng)劑如CpG-lOlOl(actilon)、isotor油ine、ANA773等；胸腺素a -1;ANA-245和 ANA-246 ;組胺二鹽酸鹽；丙帕錯(cuò)（propagermanium);tetrachlorodecaoxide;安普利近； IMP-321 ;KRN-7000 ;抗體，如civacir、XH-6865等W及預(yù)防和治療性疫苗如InnoVacC、 HCVE1E2/MF59等。此外，可通過施用有效量TNF-a括抗劑來增強(qiáng)設(shè)及施用NS5A抑制劑、 I型干擾素受體激動(dòng)劑（例如，IFN-a)和II型干擾素受體激動(dòng)劑（例如，IFN-丫）的上述 方法中的任何一種。適用于該類組合治療的示例性TNF-a括抗劑包括ENBREL、REMICADE 和皿MIRA。
[0158]此外，本發(fā)明化合物也可與抗原蟲藥和認(rèn)為可有效治療HCV感染的其它抗病毒 劑、例如但不限于前藥硝挫巧特聯(lián)用。硝挫巧特可與本發(fā)明化合物組合的活性劑W及 與用于治療HCV感染的其它活性劑如peg干擾素a -2a和利己韋林組合的活性劑的形式進(jìn) 行應(yīng)用。
[0159]本發(fā)明化合物還可W與下列物質(zhì)一起使用：干擾素和PEG化干擾素的其它形式、 利己韋林或其類似物（例如，tar油avarin、levoviron)、微小RNA、小干擾RNA化合物（例 如，SIRPLEX-140-N等）、核巧酸或核巧類似物、免疫球蛋白、肝臟保護(hù)劑、抗炎劑和其它 NS5A抑制劑。HCV生命周期的其它祀點(diǎn)的抑制劑包括NS3解旋酶抑制劑；NS4A輔因子抑 制劑；反義寡核巧酸抑制劑，如ISIS-14803、AVI-4065等；載體編碼的短發(fā)卡RNA(shRNA); 肥V特異性核糖酶如heptazyme、RPI、13919等；進(jìn)入抑制劑如HepeX-C、HuMax-HepC等；a 葡糖巧酶抑制劑如西戈斯韋、UT-231B等；KPE-02003002和BIVN 401 W及IMPDH抑制劑。其 它示例性HCV抑制劑化合物包括在下面公開物中公開的那些化合物；US專利號5, 807, 876 ; 6, 498, 178 ;6, 344, 465和6, 054, 472 ;PCT專利申請公開號
[0160] W097/40028；W098/40381；W000/56331；W002/04425；
[016" W003/007945 ;W003/010141 ;W003/000254;W001/32153 ;
[0162] WOOO/06529；W000/18231；W000/10573；W000/13708；
[0163] WOOl/85172；W003/037893；W003/037894；W003/037895；
[0164] W002/100851；W002/100846；W099/01582；W000/09543；
[01巧]W002/18369 ;W098/17679 ;W000/056331 ;W098/22496;
[0166] W099/077：M ;W005/073216 ;W005/073195和W008/021927。