作為hcv抗病毒劑的n-雜芳基取代的苯胺衍生物的制作方法
【專利說明】作為HCV抗病毒劑的N-雜芳基取代的苯胺衍生物
[0001] 本發明提供了式I的化合物，其可用作丙型肝炎病毒（HCV)的抑制劑、用作HCV感 染的抑制劑，W及用于預防和治療丙型肝炎感染。
[0002] 丙型肝炎病毒（HCV)感染是一個主要的健康問題，其在世界范圍內影響1.7億 人，在美國影響 3-4 百萬人（Armstrong,G.L.等人，Ann.Intern.Med. 2006,144:705-714; Lauer，G.M.等人，N.化g.J.Med. 2001,345:41-52)。HCV感染在相當數量的感染個體中導 致慢性肝病、諸如肝硬化和肝細胞癌。在美國與肝硬化和肝細胞癌相關的慢性HCV感染也 是肝移植的首要原因。目前HCV感染的治療方法包括組合使用聚己二醇干擾素-a與核 巧-類似物利己韋林的免疫療法。聚己二醇干擾素-a與利己韋林及兩種最新批準的HCV NS3蛋白酶抑制劑Incivek或Victrelis之一的組合是用于基因型1HCV感染的患者（最難 治療的患者群）的治療的現行護理標準。然而，目前的HCV治療受限于最適度W下的持續 的病毒學應答率，且伴有嚴重的副作用W及對蛋白酶抑制劑的抗性。因此對于具有更好的 功效、安全性和抗性性質的的改善的抗病毒藥有明確的需求。
[0003]HCV對人肝細胞的感染、也稱為HCV進入（HCVentar)，是由病毒-編碼包膜糖蛋 白E1和E2與宿主細胞共受體的功能性相互作用介導的，隨后是受體-介導的細胞吞瞻過 程。該HCV進入步驟是治療性介入的推定的祀標。若干病毒-編碼酶也是治療性介入的推 定的祀標，包括金屬蛋白酶（NS2-3)、絲氨酸蛋白酶（NS3、氨基酸殘基1-180)、解旋酶（NS3， 全長）、NS3蛋白酶輔助因子（NS4A)、膜蛋白（NS4B)、鋒金屬蛋白質（NS5A)和RNA-依賴性 RNA聚合酶（NS5B)。
[0004] 已經開發了用來研究HCV進入宿主細胞的生物學的系統。已經開發了其中E1和E2 糖蛋白被用于功能性替代逆轉錄病毒的糖蛋白的假型化系統炬artosch，B.，Dubuisson， J.和Cosset,F. -L.J.Exp.Med. 2003,197 ;633-642 ;Hsu，M.等人Proc.化1:1.Acad.Sci. USA. 2003,100 ;7271-7276)。該些系統產生HCV假顆粒，其據信W類似于天然病毒的方式結 合于和進入宿主細胞，由此使得它們成為研究病毒進入步驟W及鑒別阻止該過程的抑制劑 的方便的工具。
[0005] 對于開發有效的治療HCV感染的治療有明確的和長期的需求。特別是，有開發選 擇性抑制HCV病毒進入和復制的和可用于治療HCV-感染患者的和防止肝臟移植患者HCV 再感染的化合物的需求。本申請公開了在預防HCV感染中有效的新的化合物。此外，所公 開的化合物提供了藥物應用的優點，例如，在它們的作用機制、結合、感染的預防、抑制功效 和祀標選擇性方面。
[0006] 發巧概巧
[0007] 本申請提供了式I的化合物
[0008]
[0009]其中；
[0010] Ri是H、面素或面代低級烷基；
[0011] R2是H、面素或R2'；
[0012] R2'是任選地被R2"取代的苯基；
[0013] R2"是低級烷基橫酷氨基；
[0014]R3是H、面素或面代低級烷基；
[00巧]X是N、NH或0;
[001引X堪N、CH或0;且
[0017] X2是N、CH或0 ;
[0018] 或其可藥用鹽。
[0019] 本申請提供了預防丙型肝炎病毒（HCV)感染的方法，其包括向有需要的患者施用 治療有效量的式I化合物。
[0020] 本申請提供了治療丙型肝炎病毒（HCV)感染的方法，其包括向有需要的患者施用 治療有效量的式I化合物。
[0021] 本申請提供了包含式I化合物和可藥用賦形劑的組合物。
[0022] 發巧詳巧
[0023] 定交
[0024] 本文所用的措詞"一種（a)"或"一種（an)"的實體是指該實體的一個或多個；例 如，化合物是指一種或多種化合物或至少一種化合物。就此而言，術語"一種（a)"或一種 (an)"、"一種或多種"和"至少一種"在本文中可互換使用。
[00巧]如本說明書中所用的那樣，不管是在連接短語中還是在權利要求中，術語"包 含"和"包括"應被解釋為具有一種開放的含義。目P，該術語應被解釋為與"至少具有"或 "至少包括"同義。當用于方法的上下文中時，術語"包括"意指該方法至少包括所列舉的步 驟，但也可W包括另外的步驟。當用于化合物或組合物的上下文中時，術語"包括"意指該 化合物或組合物至少包括所列舉的特征或組分，但是也可W包括其它特征或組分。
[0026] 除非另外清楚說明，否則本文所用的措辭"或"是W"和/或"的"非排他性"含義 而非"兩者擇一"的"排他性"含義進行應用的。
[0027] 本文所用的術語"獨立地"是指一個變量可用于任何一種情形而不考慮在相同的 化合物中是否存在具有相同或不同定義的變量。因此，在其中R"出現兩次并且被定義為 "獨立地是碳或氮"的化合物中，兩個R"可W均是碳、兩個R"可W均是氮，或者一個R"可 W是碳且另一個是氮。
[0028] 當任何變量在描繪和描述本發明所用的或所要求保護的化合物的任何部分或結 構式中出現一次W上時，其在每次出現時的定義與其每次在其它時候出現時的定義是獨立 的。此外，只有當該化合物產生穩定的化合物時，取代基和/或變量的組合才是允許的。
[0029] 在鍵的末端的符號或穿過鍵的符號"------"各自是指官能團或其它化學部 分與包含其作為一部分的分子的其余部分的連接點。因此，例如：
[0030]MeC( = 0)0R4 其中
[0031] 畫到環系內的鍵（與連接到明確的頂點的鍵不同）表示該鍵可W連接在任何適宜 的環原子上。
[0032] 本文中使用的術語"任選的"或"任選地"表示隨后所述的事件或情況可W但不是 必須發生，并且該表述包括其中事件或情況發生的情形和其中它們不發生的情形。例如， "任選被取代的"表示該任選被取代的部分可W滲入氨原子或取代基。
[0033] 如果取代基被稱為"不存在"，則該取代基沒有出現。
[0034] 本文所用的術語"約"用來表示近似地、在一定區域內、大約或左右。當術語"約" 與數值范圍一起使用時，其通過使邊界值由所給出的數值向上和或向下擴展來對該范圍進 行修飾。通常，本文所用的術語"約"在數值上W20%的偏離值向上和向下修飾所述的數 值。
[00巧]某些化合物可表現出互變異構現象。互變異構的化合物可兩種或多種可 相互轉化的種類的形式存在。質子移變互變異構體源于兩個原子之間共價鍵合的氨原 子的遷移。互變異構體一般W平衡形式存在，嘗試分離單一互變異構體時通常產生一種 化學和物理性質與化合物的混合物一致的混合物。平衡的位置取決于分子內的化學特 征。例如，在很多脂族醒和酬如己醒中，酬型占優勢；而在酪中，締醇型占優勢。常見的 質子移變互變異構體包括酬/締醇(-C(=0)-CH-與-C(-OH)=CH-)、酷胺/亞胺酸 (-C(=0)-NH-與-C(-OH)=N-)和脈(-C(=NR)-NH-二-C(-NHR)=N-)互變異構 體。后兩種在雜芳基和雜環中特別常見，本發明包含化合物的所有互變異構形式。
[0036] 除非另外定義，否則本文中使用的技術和科學術語具有本發明所屬領域技術人 員通常所理解的含義。可W參考本領域技術人員已知的各種方法和材料。解釋藥理學 基本原理的標準參考著作包括Goodman和Gilman的Hie化armacologicalBasisof Hierapeutics，第 10 版，McGrawHillCompaniesInc.，紐約（2001)。可W用本領域技術 人員已知的任何適宜材料和/或方法來實施本發明。然而，對優選的材料和方法進行了描 述。除非特別說明，否則在W下描述和實施例中所提到的材料、試劑等可W得自商業來源。
[0037] 可對本文所述的定義進行附加從而形成化學相關的組合，如"雜烷基芳基"、"面代 烷基雜芳基"、"芳基烷基雜環基"、"烷基幾基"、"烷氧基烷基"等。當術語"烷基"在另一個 術語后用作后綴時，如在"苯基烷基"或"哲基烷基"中，其意指被一至兩個選自具體指明的 其它基團的取代基取代的如上面所定義的烷基。因此，例如，"苯基烷基"是指具有一至兩個 苯基取代基的烷基，因此包括芐基、苯基己基和聯苯。"烷基氨基烷基"是具有一至兩個烷基 氨基取代基的烷基。"哲基烷基"包括2-哲基己基、2-哲基丙基、1-(哲基甲基）-2-甲基丙 基、2-哲基了基、2,3-二哲基了基、2-(哲基甲基）、3-哲基丙基等。因此，如本文所用的那 樣，用術語"哲基烷基"來定義下面所定義的雜烷基的子集。術語-(芳）烷基是指未被取 代的烷基或芳烷基兩者之一。術語（雜）芳基是指芳基或雜芳基兩者之一。
[003引本文所用的術語"幾基"或"酷基"是指式-C( = 0)R的基團，其中R是氨或如本 文所定義的低級烷基。
[0039] 本文所用的術語"醋"表示式-C( = 0)0R的基團，其中R是本文所定義的低級燒 基。
[0040] 本文所用的術語"烷基"表示包含1至10個碳原子的、無支鏈或有支鏈的飽和單 價姪基。術語"低級烷基"表示包含1至6個碳原子的直鏈或支鏈姪基。本文所用的 烷基"是指由1至10個碳組成的烷基。烷基的實例非限制性地包括低級烷基，包括甲基、己 基、丙基、異-丙基、正-了基、異-了基、叔-了基或戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基和辛 基。
[0041] 當術語"烷基"在另一個術語后用作后綴時，如在"苯基烷基"或"哲基烷基"中， 其意指被一至兩個選自具體指明的其它基團的取代基取代的如上面所定義的烷基。因此， 例如，"苯基烷基"表示基團R'R"-，其中R'是苯基，R"是如本文所定義的亞烷基，應當 清楚的是，該苯基烷基的連接點將位于亞烷基上。芳基烷基的實例非限制性地包括芐基、苯 基己基、3-苯基丙基。術語"芳基烷基"或"芳烷基"具有類似解釋，除外R'是芳基。術語 "(雜）芳基烷基"或"（雜）芳烷基"具有類似解釋，只是R'任選地是芳基或雜芳基。
[0042] 術語"面代烷基"或"面代低級烷基"或"低級面代烷基"是指其中一個或多個碳原 子被一個或多個面素原子取代的包含1至6個碳原子的直鏈或支鏈姪基。
[0043] 除非特別說明，否則本文所用的術語"亞烷基"表示一種1至10個碳原子 的二價飽和直鏈姪基（例如，（CH2)。）或2至10個碳原子的支鏈飽和二價姪基（例 如，-CHMe-或-C&CH(i-Pr)邸2-)。除亞甲基外，亞烷基的開放價鍵不連接在同一個原子上。 亞烷基的實例非限制性地包括亞甲基、亞己基、亞丙基、2-甲基-亞丙基、1，1-二甲基-亞 己基、亞了基、2-己基亞了基。
[0044] 本文所用的術語"烷氧基"意指其中烷基如上面所定義的-0-烷基，如甲氧基、己 氧基、正-丙氧基、異-丙氧基、正-了氧基、異-了氧基、叔-了氧基、戊氧基、己氧基，包括 它們的異構體。本文所用的"低級烷氧基"表示具有如前面所定義的"低級烷基"的烷氧基。 本文所用的烷氧基"是指其中烷基是C1_1。的-0-烷基。
[0045] 術語"面代烷氧基"或"面代低級烷氧基"或"低級面代烷氧基"是指其中一個或多 個碳原子被一個或多個面素原子取代的低級烷氧基。
[0046] 本文所用的術語"哲基烷基"表示其中一至=個位于不同碳原子上的氨原子被哲 基替代的如本文所定義的烷基。
[0047] 本文所用的術語"亞橫酷基"表示-SO-基團。
[0048] 本文所用的術語"橫酷基"表示-S〇2-基團。
[0049] 本文所用的術語"烷基橫酷基"和"芳基橫酷基"是指式-S( = 0)2R的基團，其中 R分別是烷基或芳基并且烷基和芳基如本文所定義。本文所用的術語"雜烷基橫酷基"表示 其中R是本文所定義的"雜烷基"的式-S( = 0)2R的基團。
[0050] 本文所用的術語"低級烷基橫酷氨基"是指式-S( = 0)2順2的基團，其中R各自獨 立地是氨或烷基，且低級烷基如本文所定義。
[0051]本文所用的術語氣甲基橫酷基"是指式-S( = 0)2CF3的基團。
[0052] 本文所用的術語"S氣甲基亞橫酷基"是指式-S( = 0)CF3的基團。
[0053] 本文所用的術語氣甲基硫烷基"是指式-SCFs的基團。
[0054] 本文所用的術語"硝基"是指式-N+ ( = 0) 〇-的基團。
[0055] 本文所用的術語"駿基"是指式-C( = 0化的基團，其中R各自獨立地是氨或Ci_3 烷基，且低級烷基如本文所定義。
[0056] 術語"環烷基"是指3至10個環碳原子的一價的飽和的單環或二環姪基。在具體 的實施方案中，環烷基是指3至8個環碳原子的一價的飽和的單環姪基。二環意指由兩個 共有一個或多個碳原子的飽和的碳環組成。具體的環烷基為單環。單環環烷基的實例為