44 (d, J = 8. 6Hz, 2H), 6. 08 (dd, J = 6. 0, 2. 9Hz, 1H), 4. 45 (dd, J = 12. 0, 6. 0Hz, 1H), 4. 22-4. 07 (m, 2H) ，3. 99-3. 85 (m, 3H)。
[0051] HRMS(ESI) ([M+Na]+) :289. 05。
[0052] 實施例3
[0053]
[0054] 室溫下，向反應器中的適量有機溶劑1，4-二氧六環中，加入IOOmmol上式⑴化 合物、250mmol 上式（II)化合物、7mmol 第一催化劑 PdCl2 (cod)、200mmol 喊 DMPA、25mmol 助 劑SmIjP 20mmol添加劑1-正己基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸鹽，升溫至80°C并攪拌反應2 小時；然后，向反應體系中加入200mmol上式（III)化合物和4mmol第二催化劑上式釕化合 物，繼續保溫攪拌反應7小時；
[0055] 反應結束后，自然冷卻至室溫，過濾，將濾液用飽和碳酸氫鈉水溶液充分洗絳2-3 次，分離出有機相，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，所得殘留物過200-300目的硅膠柱色譜（以 體積比為1:2的石油醚/乙酸乙酯混合溶劑為洗脫液），從而得到上式（IV)化合物，產率為 95. 1% 〇
[0056] 1H NMR(CDC1 3, 400MHz) : δ 8. 14(d, J = 8. 8Hz, 2H) , 6. 97 (d, J = 8. 8Hz, 2H), 6. 08 (dd, J = 6. 2, 2. 8Hz, 1H), 4. 42 (dd, J = 12. 0, 6. 3Hz, 1H), 4. 19-4. 05 (m, 2H) ，3. 97-3. 88 (m, 3H), 3. 84 (s, 3H)。
[0057] HRMS(ESI) ([M+Na]+) :285. 09。
[0058] 實施例4
[0059]
[0060] 室溫下，向反應器中的適量有機溶劑1，4-二氧六環中，加入IOOmmol上式（I)化 合物、180mmol 上式（II)化合物、4mmol 第一催化劑 PdCl2 (cod)、1 BOmmo 1 喊 DMPA、1 Smmol 助 劑SmIjP 17mmol添加劑1-正己基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸鹽，升溫至60°C并攪拌反應3 小時；然后，向反應體系中加入HOmmol上式（III)化合物和3mmol第二催化劑上式釕化合 物，繼續保溫攪拌反應5小時；
[0061] 反應結束后，自然冷卻至室溫，過濾，將濾液用飽和碳酸氫鈉水溶液充分洗絳2-3 次，分離出有機相，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，所得殘留物過200-300目的硅膠柱色譜（以 體積比為1:2的石油醚/乙酸乙酯混合溶劑為洗脫液），從而得到上式（IV)化合物，產率為 95. 2%〇
[0062] 1H NMR (CDCl3, 400MHz) :5 9.03 (s, 1H), 8. 55 (d, J = 7. 7Hz, 1H), 8. 32 (d, J =8. 1Hz, 1H), 7. 69(t, J = 8. 0Hz, 1H), 6. 15 (dd, J = 5. 3, 2. 7Hz, 1H), 4. 48 (dd, J = 12. I, 5. 6Hz, 1H)，4. 23-4. 12 (m, 2H)，4. 01-3. 87 (m, 3H)。
[0063] HRMS(ESI) ([M+Na]+) :300. 07。
[0064] 實施例5-12 :第一催化劑的影響
[0065] 除采用不同的第一催化劑代替PdCl2(Cod)外，其它操作均不變，分別以與實施例 1-4相同的方式而分別實施了實施例5-12,所使用的第一催化劑、對應關系和結果如下表1 所示。
[0066] 表 1
[0067]
[0068] 由上表可見，第一催化劑在本反應體系中直接影響著反應的最終結果，其中 PdCl2(Cod)具有最好的催化效果，而其它鈀化合物均導致最終的產物產率有顯著降低。
[0069] 實施例13-22 :堿的影響
[0070] 除采用不同的堿代替DMPA外，其它操作均不變，分別以與實施例1-4相同的方式 而分別實施了實施例13-22,所使用的堿、對應關系和結果如下表2所示。
[0071] 表 2
[0072]
[0073] 從表2的實驗結果可看出，堿的種類也顯著影響著最終的結果，其中DMPA具有最 好的效果，其它堿均導致產率有一定程度甚至是顯著的降低。
[0074] 實施例23-26 :助劑的影響
[0075] 分別將實施例1-4中的助劑SmI2T以省略，其它操作均不變，從而分別以與實施 例1-4相同的方式而分別實施了實施例23-26,結果見下表3 :
[0076] 表 3
[0077]
[0078] 由此可見，助劑的存在能夠顯著地提高產率，而當不存在助劑時，產物產率有大幅 度的降低。
[0079] 實施例27-38 :添加劑的影響
[0080] 實施例27-30 :除將添加劑替換為1-正己基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽外，其它操 作均不變，分別以與實施例1-4相同的方式而分別實施了實施例27-30。
[0081] 實施例31-34 :除將添加劑替換為1-正己基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽外，其它操 作均不變，分別以與實施例1-4相同的方式而分別實施了實施例31-34。
[0082] 實施例35-38 :除分別將實施例1-4中的添加劑予以省略外，其它操作均不變，從 而分別以與實施例1-4相同的方式而分別實施了實施例35-38。
[0083] 結果見下表4:
[0084] 表 4
[0085]
[0086] 由此可見，添加劑的不同能夠顯著的影響著最終的產物產率，其中，1-正己 基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸鹽具有最好的協同促進作用，而其它的添加劑產率有顯著的降 低，但仍能取得高于85 %的良好產率。
[0087] 也可以看出，當不使用添加劑時，產率已經低于80%，有著非常顯著的大幅度降 低。這證明添加劑的存在，能夠與其它組分一起發揮優異的協同促進作用。
[0088] 實施例39-48 :有機溶劑的影響
[0089] 除采用不同的有機溶劑代替1，4-二氧六環外，其它操作均不變，分別以與實施例 1-4相同的方式而分別實施了實施例39-48,所使用的有機溶劑、對應關系和結果如下表5 所示。
[0090] 表 5
[0091]
[0092] 由此可見，溶劑同樣對最終結果有所影響，其中1，4-二氧六環具有最好的溶劑效 果，其它溶劑的效果有所降低，但仍能取得相當高的產物產率。
[0093] 綜合上述，本發明創造性地提出了一種四唑類衍生物的合成方法，該方法通過兩 段式反應并采用不同的催化劑，以及結合堿、助劑和添加劑的綜合協同作用，從而可以高產 率得到四唑類衍生物，為該類化合物的合成提供了全新的合成方法，在工業上具有良好的 應用前景和潛力。
[0094] 應當理解，這些實施例的用途僅用于說明本發明而非意欲限制本發明的保護范 圍。此外，也應理解，在閱讀了本發明的技術內容之后，本領域技術人員可以對本發明作各 種改動、修改和/或變型，所有的這些等價形式同樣落于本申請所附權利要求書所限定的 保護范圍之內。
【主權項】
1. 一種下式（IV)所示四唑類衍生物的催化合成方法，所述方法包括：在有機溶劑中，于第一催化劑、堿、助劑和添加劑存在下，下式（I)化合 物和下式（II)化合物在50-80°C下攪拌反應2-4小時，然后向反應體系中加入下式（III) 化合物和第二催化劑，繼續攪拌反應4-7小時，從而得到所述式（IV)化合物，其中，R為Q-C；烷基、C 烷氧基、鹵素或硝基。2. 如權利要求1所述的催化合成方法，其特征在于：所述第一催化劑為硝酸鈀、硫 酸鈀、二吡啶基鈀（Pd(py)2)、乙酸鈀（Pd(OAc)2)、三氟乙酸鈀（Pd(TFA)2)、乙酰丙酮鈀 $(1(&(^(3) 2)、四（三苯基膦）鈀（?(1(??113)4)、四氨基氯化鈀（?(1(順 3)4(：12)、1，5-環辛二烯 氯化鈕（PdCl2 (cod))中的任意一種，最優選為PdCl2 (cod)。3. 如權利要求1或2所述的催化合成方法，其特征在于：所述堿為Na2C03、NaOH、K0H、 K3P04、N，N-二異丙基乙胺（DIPEA)、二甲氨基吡啶（DMPA)、1，4-二氮雜二環[2. 2. 2]辛烷 (DABC0)、乙醇鈉、叔丁醇鉀、二異丙基胺、二異丙基乙醇胺等中的任何一種，最優選為DMPA。4. 如權利要求1-3任一項所述的催化合成方法，其特征在于：所述助劑為SmI2。5. 如權利要求1-4任一項所述的催化合成方法，其特征在于：所述添加劑為1-正己 基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽、1-正己基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽中的任意一種，最優選為 1-正己基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸鹽。6. 如權利要求1-5任一項所述的催化合成方法，其特征在于：所述有機溶劑為苯、甲 苯、二氯苯、四氯化碳、乙腈、DMA(N，N-二甲基乙酰胺）、DMF(N，N-二甲基甲酰胺）、DMS0 (二 甲基亞砜）、乙醇、NMP(N-甲基吡咯烷酮）、1，4_二氧六環等中的任意一種，最優選為 1，4-二氧六環。7. 如權利要求1-6任一項所述的催化合成方法，其特征在于：所述式（I)化合物與式 (II) 化合物的摩爾比為1:1. 5-2. 5。8. 如權利要求1-7任一項所述的催化合成方法，其特征在于：所述式（I)化合物與式 (III) 化合物的摩爾比為1:1. 2-2。9. 如權利要求1-8任一項所述的催化合成方法，其特征在于：所述式（I)化合物與第 一催化劑的摩爾比為1:0. 03-0. 07。10. 如權利要求1-9任一項所述的催化合成方法，其特征在于：所述式（I)化合物與堿 的摩爾比為1:1-2。
【專利摘要】本發明涉及一種下式(IV)所示四唑類衍生物的催化合成方法，所述方法包括：在有機溶劑中，于第一催化劑、堿、助劑和添加劑存在下，下式(I)化合物和下式(II)化合物在50-80℃下攪拌反應2-4小時，然后向反應體系中加入下式(III)化合物和第二催化劑，繼續攪拌反應4-7小時，從而得到所述式(IV)化合物，其中，R為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素或硝基。該方法通過兩段式反應并采用不同的催化劑，以及結合堿、助劑和添加劑的綜合協同作用，從而可以高產率得到四唑類衍生物，為該類化合物的合成提供了全新的合成方法，在工業上具有良好的應用前景和潛力。
【IPC分類】C07D405/04
【公開號】CN104987327
【申請號】CN201510409730
【發明人】朱紹清
【申請人】朱紹清
【公開日】2015年10月21日
【申請日】2015年7月13日