一種四唑類衍生物的催化合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種含氮雜環類化合物的合成方法，更特別地涉及一種四唑類衍生物 的催化合成方法，屬于有機中間體合成領域。
【背景技術】
[0002] 在有機化學尤其是藥物化學領域中，同時含有氮和氧的結構單元作為一種重要的 結構模塊而普遍存在于藥物化合物、生物活性天然產物和材料化合物之中。例如，扎西他濱 是一種潛在的抗HIV試劑、吲噪生物堿Fendleridine是眾所周知的抗癌試劑、9-(四氫呋 喃基）腺嘌呤是一種重要的腺苷酸環化酶抑制劑等，這些化合物中均含有半縮醛醚類結構 (同時含有氮和氧）。
[0003] 此外，醚類結構還是藥物化合物修飾的重要單元，其可以改善藥物化合物的親脂 性。
[0004] 因此，開發該類化合物的新型合成方法將對生物活性分子領域產生重大而積極的 影響。
[0005] 一般來說，合成該類化合物例如半縮醛醚的方法有金屬催化的不飽和鍵的氫胺化 反應，此外還有多種報道，例如：
[0006] Cheng Xiaohui 等（"Palladium-Catalyzed addition of R2NH to double bonds.Synthesis of a -amino tetrahydrofuran and pyran rings"，Tetrahedr on, 2001，57, 5445-5450)報道了一種鈀催化的R1R2NH與含雙鍵醚的加成反應，其反應式如 下：
[0007]
[0008] Masahito Ochiai 等（"Metal-free a_CH amination of ethers with hypervalent sulfonylimino- γ 3-bromane that acts as an active nitrenoid"，Chem. Commun.，2012, 48, 5280-5282)公開了一種無需過渡金屬催化的、醚的選擇性C-H胺化反 應，其反應式如下：
[0009]
[0010] 如上所述，現有技術中已經公開了一些同時含有氮和氧的結構單元化合物的合成 方法，然而，盡管這些均能夠實現一些醚化合物的反應或制備，但其仍然存在著特定底物適 用范圍不夠寬泛、物料轉化率有待提高、工藝條件需更溫和等諸多問題。
[0011] 本發明人經過多年的潛心鉆研而旨在提供一種四唑類衍生物的催化合成方法，從 而拓展了該類化合物的合成方法，具備廣闊的實際應用價值和市場前景。
【發明內容】
[0012] 為了克服上述所指出的諸多缺陷，本發明人進行了深入的研宄和探索，在付出了 足夠的創造性勞動后，從而完成了本發明。
[0013] 具體而言，本發明的技術方案和內容涉及一種下式（IV)所示四唑類衍生物的催 化合成方法，
[0014]
[0015] 所述方法包括：在有機溶劑中，于第一催化劑、堿、助劑和添加劑存在下，下式（I) 化合物和下式（II)化合物在50_80°C下攪拌反應2-4小時，然后向反應體系中加入下式 (III)化合物和第二催化劑，繼續保溫攪拌反應4-7小時，從而得到所述式（IV)化合物，
[0016]
[0017] 其中，R為C1-C6烷基、C ^C6烷氧基、鹵素或硝基。
[0018] 在本發明的所述催化合成方法中，除非另有規定，自始至終，(^-(：6烷基的含義是指 具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正 丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基或正己基等。
[0019] 在本發明的所述催化合成方法中，除非另有規定，自始至終，(^-(：6烷氧基的含義是 指上述定義的C1-C6烷基與氧原子相連后得到的基團。
[0020] 在本發明的所述催化合成方法中，除非另有規定，自始至終，鹵素的含義是指鹵族 元素，非限定地例如可為F、Cl、Br或I。
[0021] 在本發明的所述催化合成方法中，所述第一催化劑為硝酸鈀、硫酸鈀、二吡啶基鈀 (Pd (py)2)、乙酸鈀（Pd (OAc) 2)、三氟乙酸鈀（Pd (TFA) 2)、乙酰丙酮鈀（PcKacac)2)、四（三苯 基膦）鈀（Pd (PPh3) 4)、四氨基氯化鈀（Pd(NH3)4Cl2)U, 5-環辛二烯氯化鈀（PdCl2(Cod))中 的任意一種，最優選為PdCl2 (cod)。
[0022] 在本發明的所述催化合成方法中，所述堿為Na2CO3、NaOH、KOH、K 3PO4、N，N-二異丙 基乙胺（DIPEA)、二甲氨基吡啶（DMPA)、1，4-二氮雜二環[2. 2. 2]辛烷（DABCO)、乙醇鈉、叔 丁醇鉀、二異丙基胺、二異丙基乙醇胺等中的任何一種，最優選為DMPA。
[0023] 在本發明的所述催化合成方法中，所述助劑為SmI2 (碘化釤）。
[0024] 在本發明的所述催化合成方法中，所述添加劑為1-正己基-3-甲基咪唑六氟磷酸 鹽、1-正己基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸鹽、1-正己基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽中的任意一 種，最優選為1-正己基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸鹽。
[0025] 在本發明的所述催化合成方法中，所述第二催化劑為下式釕化合物：
[0026]
[0027] 在本發明的所述催化合成方法中，所述有機溶劑為苯、甲苯、對二氯苯、四氯化碳、 乙腈、DMA (N，N-二甲基乙酰胺）、DMF (N，N-二甲基甲酰胺）、DMSO (二甲基亞砜）、乙醇、 NMP(N-甲基吡咯烷酮）、1，4-二氧六環等中的任意一種，最優選為1，4-二氧六環。
[0028] 所述有機溶劑的用量并沒有嚴格的限定，本領域技術人員可對其用量進行合適的 選擇，例如可根據使得后處理易于進行、反應順利進行的量進行合適選擇即可。
[0029] 在本發明的所述催化合成方法中，所述式（I)化合物與式（II)化合物的摩爾比為 1:1. 5-2. 5,例如可為 1:1. 5、1:2 或 1:2. 5。
[0030] 在本發明的所述催化合成方法中，所述式（I)化合物與式（III)化合物的摩爾比 為 1:L 2-2,例如可為 1:L 2、1:L 5、1:L 8 或 1:2。
[0031] 在本發明的所述催化合成方法中，所述式（I)化合物與第一催化劑的摩爾比為 1:0. 03-0. 07,例如可為 1:0. 03、1:0. 05 或 1:0. 07。
[0032] 在本發明的所述催化合成方法中，所述式（I)化合物與堿的摩爾比為1:1-2,例如 可為 5 或 1:2。
[0033] 在本發明的所述催化合成方法中，所述式⑴化合物與助劑的摩爾比為 1:0. 1-0. 25,例如可為 1:0. 1、1:0. 15、1:0. 2 或 1:0. 25。
[0034] 在本發明的所述催化合成方法中，所述式（I)化合物與添加劑的摩爾比為 1:0. 1-0. 2,例如可為 1:0. 1、1:0. 15 或 1:0. 2。
[0035] 在本發明的所述催化合成方法中，所述式（I)化合物與第二催化劑的摩爾比為 1:0. 02-0. 04,例如可為 1:0. 02、1:0· 04 或 1:0. 05。
[0036] 在本發明的所述催化合成方法中，反應結束后的后處理如下：反應結束后，自然冷 卻至室溫，過濾，將濾液用飽和碳酸氫鈉水溶液充分洗滌2-3次，分離出有機相，無水硫酸 鎂干燥，減壓濃縮，所得殘留物過200-300目的硅膠柱色譜（以體積比為1:2的石油醚/乙 酸乙酯混合溶劑為洗脫液），從而得到所述式（IV)化合物。
[0037] 如上所述，本發明人提出了一種四唑類衍生物的新型催化合成方法，該方法通過 兩段式反應并采用不同的催化劑，以及結合堿、助劑和添加劑的綜合協同作用，從而可以高 產率得到四唑類衍生物，為該類化合物的合成提供了全新的合成方法，在工業上具有良好 的應用前景和潛力。
【具體實施方式】
[0038] 下面通過具體的實施例對本發明進行詳細說明，但這些例舉性實施方式的用途和 目的僅用來例舉本發明，并非對本發明的實際保護范圍構成任何形式的任何限定，更非將 本發明的保護范圍局限于此。
[0039] 其中，除非另有規定，否則在所有的實施例中所使用的第二催化劑即是上述結構 式的釕化合物（統一稱為"上式釕化合物"）。
[0040] 實施例1
[0041]
[0042] 室溫下，向反應器中的適量有機溶劑1，4-二氧六環中，加入IOOmmol上式⑴化 合物、150mmol 上式（II)化合物、3mmol 第一催化劑 PdCl2 (cod)、IOOmmol 喊 DMPA、10mmol 助 劑SmIjP IOmmol添加劑1-正己基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸鹽，升溫至50°C并攪拌反應4 小時；然后，向反應體系中加入120mmol上式（III)化合物和2mmol第二催化劑上式釕化合 物，繼續保溫攪拌反應4小時；
[0043] 反應結束后，自然冷卻至室溫，過濾，將濾液用飽和碳酸氫鈉水溶液充分洗絳2-3 次，分離出有機相，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，所得殘留物過200-300目的硅膠柱色譜（以 體積比為1:2的石油醚/乙酸乙酯混合溶劑為洗脫液），從而得到上式（IV)化合物，產率為 95. 7%〇
[0044] 1H (CDCl3, 400MHz) : δ 8. 03-7. 97 (m，2H)，7. 36-7. 25 (m，2H)，6. 05 (dd，J = 6. I, 2. 8Hz, 1H), 4. 43 (dd, J = 12. 0, 6. 2Hz, 1H), 4. 18-4. 11 (m, 2H), 3. 97-3. 85 (m, 3H), 2. 42 (s, 3H) 〇
[0045] HRMS(ESI) ([M+Na]+) :269. 10。
[0046] 實施例2
[0047]
[0048] 室溫下，向反應器中的適量有機溶劑I, 4-二氧六環中，加入IOOmmol上式⑴化 合物、200mmol 上式（II)化合物、5mmol 第一催化劑 PdCl2 (cod)、1 50mmo 1 喊 DMPA、20mmol 助 劑SmIjP 15mmol添加劑1-正己基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸鹽，升溫至70°C并攪拌反應3 小時；然后，向反應體系中加入150mmol上式（III)化合物和3mmol第二催化劑上式釕化合 物，繼續保溫攪拌反應5小時；
[0049] 反應結束后，自然冷卻至室溫，過濾，將濾液用飽和碳酸氫鈉水溶液充分洗絳2-3 次，分離出有機相，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，所得殘留物過200-300目的硅膠柱色譜（以 體積比為1:2的石油醚/乙酸乙酯混合溶劑為洗脫液），從而得到上式（IV)化合物，產率為 95. 4%〇
[0050] 1H NMR(CDC1 3, 400MHz) : δ 8. 14(d, J = 8. 6Hz, 2H) , 7.