μ g/mL)相當；化合物III-4對 枯草芽孢單菌的抑制活性（MIC為16 μ g/mL)強于氯霉素（MIC為32 μ g/mL)。在抗革蘭氏 陰性菌方面，化合物III-3對變形桿菌和大腸桿菌的抑制活性（MIC為2~4 μ g/mL)強于 氯霉素（MIC5tl為16 μ g/mL);化合物II1-4對變形桿菌抑制活性（MIC為4 μ g/mL)強于氯 霉素 （MIC 為 16 μ g/mL)。
[0077] 在抗真菌活性方面，咔唑類化合物III-4對白色念珠菌具有較好的抑制活性（MIC 為2 μ g/mL);化合物I、11-1、111-2、和III-3對黃曲霉菌的抑制活性（MIC為128 μ g/mL) 比氟康唑（MIC為256 μ g/mL)更強。
[0078] 雖然表1只提供了部分具有代表性的咔唑四唑衍生物的抗微生物活性檢測結果， 但本領域技術人員根據表1給出的結果和本領域的專業知識，可以預測本發明所述的通式 I、II-I~4和III-I~5所示的其它結構的咔唑四唑衍生物及其藥學上可接受的鹽也具 有相同或相近的抗微生物活性。
[0079] 實施例12、咔唑四唑類的制藥用途
[0080] 根據上述抗微生物活性檢測結果，本發明的咔唑四唑類衍生物具有較好的抗微生 物活性，因此，咔唑四唑類衍生物或其藥用鹽可以制成抗微生物藥物供臨床使用。所述抗 微生物藥物既可以是單方制劑，例如由一種結構的咔唑四唑類衍生物或其藥學上可接受的 鹽與藥學上可接受的輔料制成；也可以是復方制劑，例如由一種結構的咔唑四唑類衍生物 或其藥學上可接受的鹽與已有抗細菌、抗真菌活性成分（如諾氟沙星、環丙沙星、磺胺甲噁 唑、氟康唑、磷氟康唑、伊曲康唑等）以及藥學上可接受的輔料制成，或者由不同結構的幾 種咔唑四唑類衍生物化合物或其藥學上可接受的鹽與藥學上可接受的輔料制成。所述制劑 類型包括但不限于片劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、滴丸劑、注射劑、粉針劑、溶液劑、混懸劑、乳 劑、栓劑、軟膏劑、凝膠劑、膜劑、氣霧劑、透皮吸收貼劑等劑型，以及各種緩釋、控釋制劑和 納米制劑。
[0081] 1、片劑1的制備
[0082] 處方：化合物I-I 10g，乳糖187g，玉米淀粉50g，硬脂酸鎂3. 0g，體積百分濃度為 70%的乙醇溶液適量，共制成1000片。
[0083] 制法：將玉米淀粉于105°C干燥5小時備用；將化合物I與乳糖、玉米淀粉混合均 勻，用70 %乙醇溶液制軟材，過篩制濕顆粒，干燥，過篩整粒，再加入硬脂酸鎂，壓片，即得； 每片重250mg，活性成分含量為10mg。
[0084] 2、片劑2的制備
[0085] 處方：化合物II-3 10g，乳糖80g，微晶纖維素5. 0g，硬脂酸鎂5. 0g，共制成200 片。
[0086] 制法：將化合物II-3與乳糖、微晶纖維素和硬脂酸鎂混合均勻，壓片，即得；每片 重〇· 5g，活性成分含量為50mg。
[0087] 3、膠囊劑的制備
[0088] 處方：化合物11_4 1(^，乳糖1888，硬脂酸鎂2.(^，體積百分濃度為70%的乙醇溶 液適量，共制成1000粒。
[0089] 制法：將化合物11-4、乳糖和硬脂酸鎂混合均勻，過篩，裝入空膠囊中，即得；每粒 膠囊內容物重200mg，活性成份含量為10mg。
[0090] 4、顆粒劑的制備
[0091] 處方：化合物III-3 126g，糊精120g，蔗糖280g。
[0092] 制法：將化合物111-3、糊精和蔗糖混合均勾，濕法制粒，60°C干燥，分裝，即得。
[0093] 5、注射劑的制備
[0094] 處方：化合物III-4 10g，丙二醇500mL，注射用水500mL，共制成1000mL。
[0095] 制法：稱取化合物111-4,加入丙二醇和注射用水，攪拌溶解，再加入Ig活性炭，充 分攪拌后靜置15分鐘，用5 μ m鈦棒過濾脫炭，再依次用孔徑為0. 45 μ m和0. 22 μ m的微孔 濾膜精濾，最后灌封于IOmL安瓿中，KKTC流通蒸氣滅菌45分鐘，即得。
[0096] 6、粉針劑的制備
[0097]制法：將化合物II-2的無菌粉末在無菌條件下分裝，即得。
[0098] 7、滴眼劑的制備
[0099] 處方：化合物II-I 3. 78g，氯化鈉0. 9g，苯乙醇3g，硼酸緩沖溶液適量，蒸餾水加 至 1000mT,η
[0100] 制法：將化合物II-I和氯化鈉加至600mL蒸餾水中，溶解完全后用硼酸緩沖溶液 調節pH至6. 5,加入苯乙醇，再加蒸餾水至1000mL，攪拌均勾，微孔濾膜過濾，灌裝，密封， 100°C流通蒸氣滅菌1小時，即得。
[0101] 8、搽劑的制備
[0102] 處方：化合物III-I 4g，鉀肥阜7. 5g，樟腦5g，蒸餾水加至100mL。
[0103] 制法：將樟腦用體積百分濃度為95%的乙醇溶液溶解，備用；將鉀肥皂加熱液化， 備用；稱取化合物111-1，在不斷攪拌下加入鉀肥皂液和樟腦乙醇溶液，再逐漸加入蒸餾 水，乳化完全后再加入蒸餾水至全量，即得。
[0104] 9、栓劑的制備
[0105] 處方：化合物III-4 4g，明膠14g，甘油70g，蒸餾水加至100mL，共制成100枚。
[0106] 制法：稱取明膠和甘油，加蒸餾水至100mL，水浴60°C加熱熔化，呈糊狀時加入化 合物111-4,攪拌均勻，近凝固時倒入陰道栓模具中，冷卻凝固，即得。
[0107] 10、軟膏劑的制備
[0108] 處方：化合物III-3 0. 5~2g，十六醇6~8g，白凡士林8~10g，液體石賭8~ 19g，單甘醋2~5g，聚氧乙稀（40)硬脂酸醋2~5g，甘油5~10g，尼泊金乙醋0. lg，蒸餾 水加至l〇〇g。
[0109] 制法：將十六醇、白凡士林、液體石蠟、單甘酯和聚氧乙烯（40)硬脂酸酯加熱完全 融化后混勻，保溫80°C，作為油相備用；將尼泊金乙酯加至甘油和蒸餾水中，加熱至85°C溶 解，再在不斷攪拌下加入油相，乳化后加入化合物111-3,攪拌冷卻，即得。
[0110] 最后說明的是，以上優選實施例僅用以說明本發明的技術方案而非限制，盡管通 過上述優選實施例已經對本發明進行了詳細的描述，但本領域技術人員應當理解，可以在 形式上和細節上對其作出各種各樣的改變，而不偏離本發明權利要求書所限定的范圍。
【主權項】
1. 咔唑四唑類衍生物及其可用鹽，結構如通式I~III所示，通式II式中，η為大于或等于O的整數；通式III中，X1，X2和X3為H，烷基，烷氧基或 鹵素。2. 根據權利要求1所述咔唑四唑類衍生物及其可用鹽，其特征在于：通式II式中，η為 O~11的正整數；通式III中，X1為氫，X2和X 3為Η，烷基，烷氧基或鹵素。3. 根據權利要求1所述咔唑四唑類衍生物及其可用鹽，其特征在于：通式II式中，X 1 為氫，X2和X 3為Η、甲基、甲氧基、氟或氯。4. 根據權利要求1所述咔唑四唑類衍生物及其可藥用鹽，其特征在于，所述咔唑四唑 類衍生物為下述化合物中的任一種：〇5. 權利要求1至4任一項所述咔唑四唑類衍生物及其可藥用鹽的制備方法，其特征在 于，包括以下步驟： a. 通式IV所示咔唑四唑類衍生物的制備：將咔唑、NaH在干燥THF溶劑中于0°C攪拌 半小時后，滴加氯乙腈，18~25°C攪拌過夜后，柱層析即制得通式IV所示咔類化合物； b. 通式I所示咔唑四唑類衍生物的制備：將通式IV咔唑類化合物、NaN3、ZnBr2在水溶 劑中回流攪拌過夜后，柱層析即制得通式I所示咔唑四唑類化合物； c. 通式II/III所示咔唑四唑類衍生物的制備：將通式I咔唑類化合物、碳酸鉀和相應 鹵代烴在乙醇升溫至回流狀態反應5小時后，冷卻至室溫，經萃取、柱層析即制得通式11/ III所示味挫四挫類化合物； d. 通式Ι/II/III所示咔唑四唑類衍生物的可藥用鹽的制備：將通式Ι/II/III所示咔 唑四唑類衍生物溶于有機溶劑中，加入可藥用酸反應至無沉淀生成為止，即制得通式1/11/ III所示咔唑四唑類衍生物的可藥用鹽；6. 權利要求1~4任一項所述咔唑四唑類衍生物及其可藥用鹽在制備抗細菌和/或抗 真菌藥物中的應用。7. 根據權利要求6所述的應用，其特征在于，所述細菌為藤黃微球菌、金黃色葡萄球 菌、枯草桿菌、銅綠假單胞菌、大腸桿菌、變形桿菌和傷寒沙門桿菌中的任一種或多種；所述 真菌為假絲酵母菌、黃曲霉菌、啤酒酵母菌和白色念珠菌。8. 含有權利要求1~4任一項所述咔唑四唑類衍生物及其可藥用鹽的制劑。9. 根據權利要求8所述的制劑，其特征在于：所述制劑為片劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、 滴丸劑、注射劑、粉針劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、栓劑、軟膏劑、凝膠劑、膜劑、氣霧劑或透皮 吸收貼劑。
【專利摘要】本發明公開了咔唑四唑類衍生物及其制備方法和應用，結構如通式I～III所示，該化合物具有抗微生物活性，對革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌和真菌都有一定的抑制活性，用于制備抗細菌和/或抗真菌藥物，還可以與藥學上的輔料組合制成單方或復方制劑。并且本發明公開的化合物所涉及的制備原料商業化程度高、便宜易得，制備路線短、方法簡便，生產成本低，為臨床抗微生物治療提供更多高效、安全的候選藥物。通用分子式中n為大于或等于0的正整數；通式III中，X1，X2和X3為H，烷基，烷氧基或鹵素。
【IPC分類】A61K31/41, A61P31/10, C07D403/06, A61P31/04
【公開號】CN104974141
【申請號】CN201510447696
【發明人】周成合, 潵咖瀨哈·納嘎啦賈, 張玲
【申請人】西南大學
【公開日】2015年10月14日
【申請日】2015年7月27日