咔唑四唑類衍生物及其制備方法和應用
【技術領域】
[0001] 本發明屬于化學領域，具體涉及咔唑四唑類衍生物，還涉及該化合物的其制備方 法和在制藥方面的應用。
【背景技術】
[0002] 咔唑及其衍生物顯示出很多重要的生物活性，因此咔唑類化合物在醫藥領域的研 宄和開發備受關注。比如，咔唑本身就可以作為殺蟲劑的穩定劑和植物生長調節劑，咔唑的 氯代衍生物和硝基衍生物都可用于合成殺蟲劑，3-乙酰氨基咔唑、溴代咔唑、N-甲基咔唑、 4-羥基咔唑和四氫咔唑酮等都是重要的藥物中間體。自從在黃皮屬植物中分離得到了一 類具有廣泛生物活性的咔唑生物堿以后，咔唑及其衍生物在醫藥領域取得突破性進展。咔 挫生物堿主要存在于Clausena，Murraya和Glycosmis等天然植物中，具有抗腫瘤、抗微生 物、抗組胺、抗氧化和抗炎等生理活性，其藥理活性一直受到廣泛關注。
[0003] 研宄表明，在將三唑環引入咔唑中，可增強三唑與芳香化酶活性位點的結合能力， 具有更強的抑制芳香酶能力。同時咪唑或三唑取代后的咔唑類化合物對白色念珠菌和煙曲 霉菌的抑制活性與臨床使用的藥物氟康唑相當。這些表明唑環基團的引入有利于增強咔唑 抗微生物活性，該類化合物在抗細菌方面以及抗真菌方面，顯示出具有值得進一步研宄的 潛力。
[0004]
【發明內容】
[0005] 有鑒于此，本發明的目的之一在于提供咔唑四唑類衍生物及其可用鹽；本發明的 目的之二在于提供咔唑四唑類衍生物及其可用鹽的制備方法；本發明的目的之三在于提供 咔唑四唑類衍生物及其可用鹽的應用；本發明的目的之四在于提供含有咔唑四唑類衍生物 及其可用鹽的制劑。
[0006] 為實現上述發明目的，經研宄，本發明提供如下技術方案：
[0007] 1.咔唑四唑類衍生物及其可用鹽，結構如通式I~III所示，
[0008]
[0009] 通式II式中，η為大于或等于0的整數；通式III中，X1，X2和X 3為H，烷基，烷氧 基或鹵素。
[0010] 作為本發明進一步優選的技術方案，通式II式中，η為0~11的正整數；通式III 中，X1為氫，X2和X 3為Η，烷基，烷氧基或素。
[0011] 作為本發明進一步優選的技術方案，通式II式中，X1為氫，X 2和X3為Η、甲基、甲 氧基、氟或氯。
[0012] 作為本發明進一步優選的技術方案，所述咔唑四唑類衍生物為下述化合物中的任 一種：
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[0014] 2、所述咔唑四唑類衍生物及其可藥用鹽的制備方法，包括以下步驟：
[0015] a.通式IV所示咔唑四唑類衍生物的制備：將咔唑、NaH在干燥THF溶劑中于0°C攪 拌半小時后，滴加氯乙腈，18~25°C攪拌過夜后，柱層析即制得通式IV所示咔類化合物；
[0016] b.通式I所示咔唑四唑類衍生物的制備：將通式IV咔唑類化合物、NaN3、ZnBr^ 水溶劑中回流攪拌過夜后，柱層析即制得通式I所示咔唑四唑類化合物；
[0017] c.通式II/III所示咔唑四唑類衍生物的制備：將通式I咔唑類化合物、碳酸鉀和 相應鹵代烴在乙醇升溫至回流狀態反應5小時后，冷卻至室溫，經萃取、柱層析即制得通式 ΙΙ/ΠI所示咔唑四唑類化合物；
[0018] d.通式Ι/II/III所示咔唑四唑類衍生物的可藥用鹽的制備：將通式Ι/II/III所 示咔唑四唑類衍生物溶于有機溶劑中，加入可藥用酸反應至無沉淀生成為止，即制得通式 Ι/II/III所示咔唑四唑類衍生物的可藥用鹽；
[0019]
[0020] 3.所述咔唑四唑類衍生物及其可藥用鹽在制備抗細菌和/或抗真菌藥物中的應 用。
[0021] 作為本發明進一步優選的技術方案，所述細菌為藤黃微球菌、金黃色葡萄球菌、枯 草桿菌、銅綠假單胞菌、大腸桿菌、變形桿菌和傷寒沙門桿菌中的任一種或多種；所述真菌 為假絲酵母菌、黃曲霉菌、啤酒酵母菌和白色念珠菌。
[0022] 4.所述咔唑四唑類衍生物及其可藥用鹽的制劑。
[0023] 作為本發明進一步優選的技術方案，所述制劑為片劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、滴丸 劑、注射劑、粉針劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、栓劑、軟膏劑、凝膠劑、膜劑、氣霧劑或透皮吸收 貼劑。
[0024] 本發明的有益效果在于：本發明利用藥物設計拼合原理，首次將四唑引入咔唑體 系構筑一系列結構新穎的咔唑四唑類衍生物，這些化合物經體外抗微生物活性檢測發現對 革蘭氏陽性菌（金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、枯草芽孢桿菌、藤黃微球 菌）、革蘭氏陰性菌（大腸桿菌、銅綠假單胞菌、痢疾志賀菌、變形桿菌）和真菌（產朊假絲 酵母菌、黃曲霉菌、啤酒酵母菌和白色念珠菌）都有一定抑制活性，其中部分化合物的抗細 菌活性與氯霉素或諾氟沙星相當甚至更強，部分化合物的抗真菌活性與氟康唑相當，從而 為臨床抗微生物治療提供了抗微生物譜更廣、活性更強的候選藥物，有助于解決日趨嚴重 的耐藥性、頑固的致病性微生物以及新出現的有害微生物的臨床治療問題。此外，這些化合 物的制備方法簡單，原料易得，成本較低。
【具體實施方式】
[0025] 下面將對本發明的優選實施例進行詳細的描述。實施例中未注明具體條件的實驗 方法，通常按照常規條件或按照制造廠商所建議的條件。
[0026] 實施例1、化合物I的制備
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[0028] 在 10OmT,圓底燒瓶中，將味挫 IV (0· 60g, 2. Qmmol)、NaN3 (0· 56g, 8. 73mmol)、 ZnBr2 (0. 64g, 2. 91mmol)和適量水溶劑（IOmL)，回流攪拌過夜反應，薄層色譜跟蹤至反應結 束，冷卻至室溫（18~25°C )，柱層析分離干燥得到0. 84g化合物I (即咔唑I)，產率60%。
[0029] 化合物 I-I :白色固體；熔點 >290 °C，1H NMR (600MHz, DMS0-d6) δ : 8. 18 (d, J =7. 7Hz, 1H), 7. 65 (d, J = 8. 2Hz, 1H), 7. 46 (t, J = 7. 8Hz, 1H), 7. 24 (t, J = 7. 4Hz, 1H),6. 01(s, 2H)ppm.
[0030] 本實施例中咔唑IV的制備方法如下：將咔唑、NaH在干燥THF溶劑中于0°C 攪拌半小時后，滴加氯乙腈，室溫（18~25°C )攪拌過夜后，柱層析即制得通式IV所 不味類化合物，參考文獻"Takaki, Katherine S. ;Bruce, Marc A. ;Poindexter, Graham S. ；ffatson, Brett T. ；Yevich, Joseph P. From Eur. Pat. Appl. (1997), EP 771791 Al 19970507. "，反應原理如下：
[0031]
[0032] 實施例2、化合物II-I的制備
[0033]
[0034] 在1001^圓底燒瓶中，將咔唑1(0.20,0.80臟〇1)、溴乙烷（0.088,0.80臟〇1)和 K2C03(0. 33g，2. 40mmol)在乙醇（IOmL)中回流攪拌5小時，薄層色譜跟蹤至反應結束，冷卻 至室溫（18~25°C )，萃取，柱層析分離干燥得到0.1 Ig化合物II-I，產率53%。
[0035] 化合物 II-I :白色粉末；熔點 138-139 °C JH NMR(600MHz, CCDl3) δ ： 7. 24-8. 07 (8Η, m, carbazole ArH), 5. 69 (2H, s, benzylic CH2), 4. 53 (2H, q, 6. 0Hz, CH2), I. 53 (3H, t, 6. 0Hz, CH3) ppm.
[0036] 實施例3、化合物II-2的制備
[0037]
[0038] 在1001^圓底燒瓶中，將咔唑1(0.20,0.80臟〇1)、溴戊烷（0.128,0.80臟〇1)和 K2C03(0. 33g，2. 40mmol)在乙醇（IOmL)中回流攪拌5小時，薄層色譜跟蹤至反應結束，冷卻 至室溫（18~25°C )，萃取，柱層析分離干燥得到0. 18g化合物11-2,產率73%。
[0039] 化合物 II-2 :白色粉末；熔點 151_152°C JH NMR(600MHz，CDC13) δ :8. ll(d, J = 7. 7Hz, carbazole, 2H), 7. 67 (d, J = 8. 2Hz, carbazole, 2H), 7. 55-7. 49 (m, carbazole, 2H), 7. 29 (m, carbazole, 2H), 5. 73 (s, carbazole CH2, 2H), 4. 52 (t, J = 7. 2Hz, 2H), I. 95 (m, 2H), I. 39-1. 20 (m, 4H), 0. 88 (t, J = 7. 2Hz, 3H) ppm.
[0040] 實施例4、化合物II-3的制備
[0041]
[0042] 在1001^圓底燒瓶中，將咔唑1(0.20,0.80臟〇1)、溴庚烷（0.148,0.80臟〇1)和 K2C03(0. 33g，2. 40mmol)在乙醇（IOmL)中回流攪拌5小時，薄層色譜跟蹤至反應結束，冷卻 至室溫（18~25°C )，萃取，柱層析分離干燥得到0. 21g化合物11-3,產率78%。
[0043] 化合物 II-3 :白色粉末；熔點 157-158°C JH NMR(600MHz, CDCl3) δ :8. 11 (d, J = 7. 7Hz, carbazole, 2H), 7. 66 (d, J = 8. 2H