人中天然表達的ADAM28的氨基酸序列或核酸序列具有不 小于70 % (優選不小于80 %，更優選不小于90 %，更優選不小于95 %，最優選不小于99 % ) 同一性，并且具有人ADAM28的功能。對于除了人以外的生物物種的術語，除了 ADAM28以外 的蛋白，基因和其片段也以相同方式進行解釋。
[0036] 抗體與抗原X的"特異性結合"意指在抗原-抗體反應中抗體與抗原X的結合親 和力比與非特異性抗原（例如，牛血清白蛋白（BSA))的結合親和力更高。
[0037] 本發明的抗體具有抑制人ADAM28的酶活性的活性。人ADAM28的酶活性具體意 指人ADAM28裂解人IGFBP-3 (胰島素樣生長因子結合蛋白-3)的活性。人ADAM28裂解人 IGFBP-3的活性可以通過，例如，Cancer Res 2006; 66(20) :9913-9920中描述的酶譜法分 析來評估。
[0038] 在本說明書中，"抗體"被用作涵蓋全長抗體和其任何抗原結合片段（即"抗原結 合部分"）或其單鏈的抗體。"抗體"是指含有通過二硫鍵連接的至少兩條重鏈（H)和兩條 輕鏈（L)的糖蛋白，或其抗原結合部分。每條重鏈由重鏈可變區（本文中簡稱SVh)和重 鏈恒定區構成。重鏈恒定區由CH1、CH2和CH3的3個結構域構成。每條輕鏈由輕鏈可變區 (本文中簡稱為')和輕鏈恒定區構成。輕鏈恒定區由單一結構域Q構成。區被 進一步細分為被稱為互補決定區（CDR)的具有更高可變性的區域，其含有分散在其中的被 稱為框架區（FR)的更高保守區域。每個Vh和八由3個CDR和4個FR構成，它們以下列 順序排列，即，從氨基末端至羧基末端的FRl、CDRl、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。所述重鏈和 輕鏈的可變區含有與抗原相互作用的結合結構域。抗體的恒定區可以介導免疫球蛋白與宿 主組織或因子（包括免疫系統的各種細胞（例如，效應細胞）和常規補體系統的第一組分 (Clq))的結合。
[0039] 在本說明書中，抗體的"抗原結合部分"被用來指抗體的保留特異性結合抗原（例 如，人ADAM28)的能力的一個或多個片段。已經闡明，抗體的抗原結合功能由全長抗體的片 段行使。術語抗體的"抗原結合部分"中包括的結合片段的實例包括（i) Fab片段，由八、 Vh、(^和Chi結構域構成的單價片段，（ii) F(ab'）2片段，含有由鉸鏈區中的二硫鍵連接的兩 個Fab片段的二價片段，（iii) Fab'片段，具有鉸鏈區部分的固有Fab (參見FUNDAMENTAL IMMUNOLOGY, Pauled.，3. sup. rded. 1993)，（iv)由 Vh和 Cm結構域構成的 Fd 片段， (V)由抗體的單一臂中的'和Vh結構域構成的Fv片段，（vi)由Vh結構域構成的dAb片段 (Ward等人，（1989) Nature 341:544-546)，（vii)分離的互補決定區（Q)R)，以及（viii) 作為含有單一可變結構域和兩個恒定區的重鏈可變區的納米抗體。盡管作為Fv片段的兩 個結構域的'和VhS不同基因編碼，但它們可以通過重組技術通過合成接頭連接以產生 來自它們的單一蛋白鏈，其中，在該鏈中，'和Vh區彼此配對以形成單價分子（稱為單鏈 Fv(scFv);參見，例如，Bird 等人（1988) Science 242:423-426;和 Huston 等人，（1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883)。此類單鏈抗體也涵蓋在抗體的"抗原結合 部分"中。此類抗體片段由本領域普通技術人員通過已知的常規技術獲得，并且以與未修飾 抗體相同的方式篩選可用性。
[0040] 本發明的抗體優選是單克隆抗體。"單克隆抗體"是指單一分子組成的抗體分子的 制備物。單克隆抗體組成顯示對具體表位的單一結合特異性和親和力。
[0041] 本發明的抗體優選是人抗體或人源化抗體。"人抗體"是指在框架區和CDR區兩者 中具有源自人種系免疫球蛋白序列的可變區的抗體。此外，當抗體含有恒定區時，恒定區也 源自人種系免疫球蛋白序列。在本說明書中，"人抗體"也甚至涵蓋包括不是由人種系免疫 球蛋白序列編碼的氨基酸殘基的實施方案（例如，通過在體外隨機或定點誘變或在體內體 細胞突變引入的突變）。此外，在本說明書中，"人源化抗體"的術語意指其中源自除了人以 外的動物物種諸如小鼠的種系的CDR序列融合在人框架序列上的抗體。
[0042] 在本說明書中，人抗體涵蓋"重構的人抗體"。重構的人抗體是指其中在第二人受 體抗體中使用第一人供體抗體中含有的至少一個CDR而不是第二人受體抗體的CDR的修 飾的抗體。優選地，取代所有6個CDR。更優選地，使用第一人供體抗體的整個抗原結合區 (例如，Fv、Fab或F (ab'）2)代替第二人受體抗體中的對應區域。更優選地，將第一人供體 抗體的Fab區可操作地連接至第二人受體抗體的適當的恒定區，以形成全長抗體。
[0043] 重構的人抗體可以通過公開于，例如，EP125023、W096/02576、上述文獻16等中 的常規基因重組技術來產生。具體地，例如，經設計以連接供體人抗體中期望的CDR和受 體人抗體中期望的框架區（FR)的DNA序列通過PCR方法使用作為引物的經產生以具有與 CDR和FR兩者的末端區域重疊的區域的幾個寡核苷酸來合成（參見W098/13388中描述的 方法）。將獲得的DNA連接至編碼人抗體恒定區或人抗體恒定區突變體的DNA，將其并入 表達載體中，并將載體引入宿主以允許生產，由此可以獲得重構的人抗體（參見EP125023、 W096/02576)〇
[0044] 此外，在本說明書中，人抗體涵蓋"人工人抗體"。人工人抗體可以通過公開于，例 如，上述文獻16等中的常規基因重組技術來產生。
[0045] 本發明的抗體還包括其中融合上述抗體和其它肽或蛋白的融合蛋白。融合蛋白的 產生方法包括：連接編碼本發明的抗體的多核苷酸和編碼其它肽或多肽的多核苷酸以匹配 框架，將其引入表達載體，并允許其在宿主中表達，并可以使用本領域普通技術人員已知的 技術。作為待與本發明的抗體融合的其它肽，可以使用已知的肽，諸如FLAG (Hopp，T.P. 等人，BioTechnology (1988) 6，1204-1210)、由 6 個His(組氨酸）殘基組成的 6XHis、 10\把8、人(：1^(3片段、￥5￥-6?片段、？18!11￥片段、了7-標簽、批￥-標簽4-標簽、5￥401'抗 原片段、Ick標簽、α-微管蛋白片段、B-標簽、蛋白C片段等。待與本發明的抗體融合的 其它多肽的實例包括GST (谷胱甘肽-S-轉移酶）、HA(流感血凝素）、免疫球蛋白恒定區、 β -半乳糖苷酶、MBP(麥芽糖結合蛋白）等。將商購的編碼此類肽或多肽的多核苷酸與編 碼本發明的抗體的多核苷酸融合，并且表達由此制備的融合多核苷酸，從而可以制備融合 多肽。
[0046] 本發明的抗體可以是與各種分子結合的綴合抗體，所述分子例如，聚合物物質，諸 如聚乙二醇（PEG)，透明質酸等，放射性物質，熒光物質，發光物質，酶，毒素等。此類綴合 抗體可以通過化學修飾獲得的抗體而獲得。本領域中已經建立了抗體的修飾方法（例如， US5057313、US5156840)。
[0047] 本發明的抗體優選是分離的或純化的。"分離的或純化的"意指去除除了目標組 分以外的組分的操作已被應用于天然存在的狀態。本發明的分離或純化的抗體的純度（本 發明的抗體的重量與總蛋白的重量的比率）通常為50%或更高，優選70%或更高，更優選 90%或更高，最優選95%或更高（例如，基本上100% )。
[0048] 在一個優選實施方案中，本發明的抗體在包含SEQ ID NO: 21、22或23顯示的氨 基酸序列的表位處結合人ADAM28。
[0049] 包含SEQ ID NO: 21(ENFSKWRGS:hADAM28s 274-282)中顯示的氨基酸序列的表位 的實例包括由SEQ ID NO: 4中顯示的氨基酸序列的連續部分序列組成的表位，其包含SEQ ID NO: 21中顯示的氨基酸序列，且優選具有20或更少、更優選12或更少的氨基酸長度。 作為包含SEQ ID NO: 21中顯示的氨基酸序列的表位，具體地，可以提及由SEQ ID NO: 21 中顯示的氨基酸序列組成的表位，由SEQ ID NO: 35(FTLENFSKWRGS)中顯示的氨基酸序列 組成的表位，和由SEQ ID NO: 33(ENFSKWRGSVLS)中顯示的氨基酸序列組成的表位。
[0050] 包含 SEQ ID NO: 22(TELWGPGRRT:hADAM28s 517-526)中顯示的氨基酸序列的表 位的實例包括由SEQ ID NO: 4中顯示的氨基酸序列的連續部分序列組成的表位，其包含 SEQ ID NO: 22中顯示的氨基酸序列，且優選具有20或更少、更優選12或更少的氨基酸長 度。作為包含SEQ ID NO: 22中顯示的氨基酸序列的表位，具體地，可以提及由SEQ ID NO: 22中顯示的氨基酸序列組成的表位。
[0051] 包含SEQ ID NO: 23(LFNAPLPT:hADAM28s 395-402)中顯示的氨基酸序列的表位 的實例包括由SEQ ID NO: 4中顯示的氨基酸序列的連續部分序列組成的表位，其包含SEQ ID NO: 23中顯示的氨基酸序列，且優選具有20或更少、更優選12或更少的氨基酸長度。 作為包含SEQ ID NO: 23中顯示的氨基酸序列的表位，具體地，可以提及由SEQ ID NO: 23 中顯示的氨基酸序列組成的表位，由SEQ ID NO: 34(LSNCLFNAPLPT)中顯示的氨基酸序列 組成的表位，和由SEQ ID NO: 35(CLFNAPLPTDII)中顯示的氨基酸序列組成的表位。
[0052] 作為本發明的抗體的優選實施方案，可以提及以下（1)-(4)中描述的抗體： (1) 抗體，其包含輕鏈可變區和重鏈可變區， 其中所述輕鏈可變區含有包含SEQ ID NO: 5中顯示的氨基酸序列的⑶R1，包含SEQ ID NO: 6中顯示的氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID NO: 7中顯示的氨基酸序列的⑶R3,并 且 所述重鏈可變區含有包含SEQ ID NO: 8中顯示的氨基酸序列的CDR1，包含SEQ ID NO: 9中顯示的氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID NO: 10中顯示的氨基酸序列的⑶R3 ; (2) 抗體，其包含輕鏈可變區和重鏈可變區， 其中所述輕鏈可變區含有包含SEQ ID NO: 5中顯示的氨基酸序列的⑶R1，包含SEQ ID NO: 6中顯示的氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID NO: 7中顯示的氨基酸序列的⑶R3,并 且 所述重鏈可變區含有包含SEQ ID NO: 8中顯示的氨基酸序列的CDR1，包含SEQ ID NO: 9中顯示的氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID NO: 10中顯示的氨基酸序列的⑶R3 并且在選自SEQ ID NO: 5、6和7中顯示的氨基酸序列的至少一條氨基酸序列中取代、 缺失、插入和/或添加1至3個氨基酸，和/或 在選自SEQ ID NO: 8、9和10中顯示的氨基酸序列的至少一條氨基酸序列中取代、缺 失、插入和/或添加1至3個氨基酸； (3) 抗體，其包含輕鏈可變區和重鏈可變區， 其中所述輕鏈可變區含有包含SEQ ID NO: 11中顯示的氨基酸序列的⑶R1，包含SEQ ID NO: 12中顯示的氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID NO: 13中顯示的氨基酸序列的 CDR3,并且 所述重鏈可變區含有包含SEQ ID NO: 14中顯示的氨基酸序列的⑶R1，包含SEQ ID NO: 15中顯示的氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID NO: 16中顯示的氨基酸序列的⑶R3; (4) 抗體，其包含輕鏈可變區和重鏈可變區， 其中所述輕鏈可變區含有包含SEQ ID NO: 11中顯示的氨基酸序列的⑶R1，包含SEQ ID NO: 12中顯示的氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID NO: 13中顯示的氨基酸序列的 CDR3,并且 所述重鏈可變區含有包含SEQ ID NO: 14中顯示的氨基酸序列的⑶R1，包含SEQ ID NO: 15中顯示的氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID NO: 16中顯示的氨基酸序列的⑶R3， 并且在選自SEQ ID NO: 11、12和13中顯示的氨基酸序列的至少一條氨基酸序列中取 代、缺失、插入和/或添加1至3個氨基酸，和/或 在選自SEQ ID NO: 14、15和16中顯示的氨基酸序列的至少一條氨基酸序列中取代、 缺失、插入和/或添加1至3個氨基酸； (5) 抗體，其包含輕鏈可變區和重鏈可變區， 其中所述輕鏈可變區含有包含SEQ ID NO: 24中顯示的氨基酸序列的⑶R1，包含SEQ ID NO: 25中顯示的氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID NO: 26中顯示的氨基酸序列的 CDR3,并且 所述重鏈可變區含有包含SEQ ID NO: 27中顯示的氨基酸序列的⑶R1，包含SEQ ID NO: 28中顯示的氨基酸序列的⑶R2,和包含SEQ ID NO: 29中顯示的氨基酸序列的⑶R3; 和 (6) 抗體，其包含輕鏈可變區和重鏈可變區， 其中所述輕鏈可變區含有包含SEQ ID NO: 24中顯示的氨基酸序列的⑶R1，包含SEQ ID NO: 25中顯示的氨基酸序列的⑶R2,