中得到的反應液中加入水，得到1-酰胺_3, 5-二甲 基金剛烷的工序。工序（ii)中得到的1-酰胺-3, 5-二甲基金剛烷優選為上述式2所示的 化合物。上述式2中，R與上述的腈（RCN)的R意義相同。
[0080] 在工序（ii)中，加入的水的量優選相對于上述工序⑴中的酸的使用量為3~10 重量倍，更優選為3~5重量倍，進一步優選為3~4重量倍。通過將加入的水的量設為 上述范圍，則水的量不會過多，1批次的每單位容積的收量合適而經濟，另外，水的量不會過 少，分液性良好，因而優選。
[0081] 〈工序（iii) >
[0082] 工序（iii)是將所述工序（ii)中得到的1-酰胺-3, 5-二甲基金剛烷在含醇溶劑 以及無機堿的存在下水解的工序。
[0083] 具體而言，在（iii)工序中，例如在向上述工序（ii)中得到的反應液中添加醇溶 劑后，分離水相，從而可得到1-酰胺-3, 5-二甲基金剛烷的混合溶劑溶液。另外，作為其它 的具體例子，例如可以通過在分離上述（ii)工序中得到的反應液的水相之后，在所得到的 有機相中添加醇溶劑，從而可以得到1-酰胺-3, 5-二甲基金剛烷的混合溶劑溶液。
[0084] 之后，例如可以通過在上述得到的混合溶劑溶液中加入無機堿使1-酰胺-3, 5-二 甲基金剛烷水解，從而可以得到上述式3所示的美金剛胺。另外，作為其它的具體例子，例 如也可以通過將從上述得到的有機相中分離的上述式2所示的1-酰胺-3, 5-二甲基金剛 烷在無機堿及醇溶劑存在下水解，從而得到上述式3所示的美金剛胺。在使用的含醇溶劑 為低沸點的情況下，本水解反應也可通過使用高壓釜在加壓下進行來實施。
[0085] 作為工序（iii)中使用的含醇溶劑，只要含有醇溶劑都不特別限定，優選為上述 工序（i)中使用的有機溶劑和醇溶劑的混合溶劑。若為這樣的含醇溶劑，則無需在工序 (iii)的水解反應之前進行溶劑置換，可以簡化制造工序。
[0086] 若具體地例示工序（iii)中可使用的醇溶劑的種類，不特別限定，例如可以列舉： 甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、1-戊醇、2-戊醇、1-己醇、1-庚醇、1-辛醇、 環己醇、2-乙基-1-己醇等碳原子數為1~10的1元醇溶劑；乙二醇、丙二醇等碳原子數 為2~10的2元醇溶劑等。工序（iii)中使用的醇溶劑優選為1-丁醇、1-戊醇、1-己醇、 1-庚醇、1-辛醇等1元的直鏈伯醇。特別是在工序（iii)中使用的含醇溶劑為直鏈伯醇和 甲苯的混合溶劑的情況下，通過工序（iii)的水解得到的美金剛胺的收率飛躍性地提高。
[0087] 另外，在工序（iii)中，上述醇溶劑可單獨使用1種，也可以并用2種以上。
[0088] 在工序（iii)中，這些醇溶劑的使用量優選相對于上述工序（i)中使用的有機溶 劑的使用量為〇. 5~10重量倍，更優選為I. 0~5. 0重量倍，進一步優選為I. 0~2. 0重 量倍。在工序（iii)中，如果醇溶劑的使用量為上述上限值以下，則1批次的每單位容積的 收量變大且經濟，另外，若醇溶劑的使用量為上述下限值以上，則存在反應液的操作性變得 良好的傾向。
[0089] 在工序（iii)中，在進行分離有機相和水相的分液操作的情況下，分液操作的次 數優選為2~5次，更優選為2~3次。通過將分液操作的次數設為上述范圍，經濟且能夠 充分地清洗酸，因而優選。
[0090] 若具體地例示工序（iii)中使用的無機堿，則沒有特別限定，例如可以列舉：氫氧 化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫等。工序（iii)中使用的無機堿優選為氫氧化鈉或氫 氧化鉀。
[0091] 在工序（iii)中，該無機堿的使用量優選相對于1-酰胺-3, 5-二甲基金剛烷為 4~20mol當量，更優選為4~IOmol當量。通過將無機堿的使用量設為上述范圍，則經濟 且反應速度變得合適，因而優選。
[0092] 作為工序（iii)中的反應溫度，優選為100°C~160°C的范圍，更優選為120°C~ 140°C的范圍。通過將工序（iii)中的反應溫度設為上述范圍，溫度不會過高，可抑制副產 物，溫度不會過低，反應速度合適，因而優選。
[0093] 工序（iii)中的反應時間根據無機堿、有機溶劑、醇溶劑的使用量不同而不同，因 此，不能一概而定，但優選為18~30小時，更優選為18~24小時。
[0094] 〈其它工序〉
[0095] 接下來，本實施方式的制造方法優選包含工序（iv):在上述工序（iii)的水解反 應中得到的反應液中加入水后，通過分液操作分離水相從而得到美金剛胺溶液。
[0096] 在工序（iv)中，上述工序（iii)的水解反應中得到的反應液中加入的水的量優選 相對于該反應液為〇. 5~10重量倍，更優選為0. 5~5. 0重量倍，進一步優選為0. 5~2. 0 重量倍。在工序（iv)中，通過將水的使用量設為上述范圍，水的量不會過多，1批次的每單 位容積的收量合適且經濟，另外，水的量不會過少，分液性良好，因而優選。
[0097] 在工序（iv)中，分液操作次數為2~5次，優選為2~3次。通過設為該范圍，經 濟且可充分地清洗氫氧化鈉，因而優選。
[0098] 本實施方式的制造方法優選包含工序（V):在上述工序（iv)中得到的美金剛胺溶 液中添加鹽酸并得到鹽酸美金剛胺。作為上述工序（V)中得到的鹽酸美金剛胺的分離精制 方法，沒有特別限制，可采用公知的方法。例如可以通過過濾或離心分離將含有上述工序 (V)中得到的鹽酸美金剛胺的溶液濃縮后所析出的結晶來分離精制鹽酸美金剛胺。優選將 含有上述工序（V)中得到的鹽酸美金剛胺的溶液濃縮后，加入不良溶劑進行結晶化并過濾 析出的結晶，由此分離精制鹽酸美金剛胺。
[0099] 實施例
[0100] 接下來，通過實施例以及比較例具體地說明本發明。但是，本發明并不受這些例子 限制。
[0101] 反應跟蹤、鹽酸美金剛胺產品分析在以下所示的分析條件下進行。分析裝置： SHIMADZUGC-2014;柱：TC-1701(30mX0·25mmI·D·，0·50μm膜） ；載氣：He，l·61mL/分鐘；注入口 ：180°C (分流比 1:50);檢測器：FID，280°C;烘箱：80°C (5 分鐘）-20°C/分_280°C (5 分鐘），注入量：I. 0 μ L。
[0102] [實施例1]
[0103] 在30011^圓底燒瓶中加入3,5-二甲基-1-金剛烷醇：10.0(^(55.5臟〇1)、乙 腈：4. 55g(110. 9mmol)、及甲苯：25. 00g，得到混合液。另外，3, 5-二甲基-1-金剛烷醇 按照 Journal of the American Chemical Society(vol.l22,30,2000)的 P. 7390-7391 中記載的方法制造 。接著，在上述燒瓶中的混合液中經23分鐘滴加97 %濃硫酸： 11. OOg (108. 8mmol)，將得到的反應液在21°C下攪拌2小時，繼續反應。在反應液中，通過氣 相色譜（GC)確認3, 5-二甲基-1-金剛烷醇的消失后，在反應液中加入水：33. 66g停止反 應，得到含有1-乙酰胺-3, 5-二甲基金剛烷的甲苯溶液（2相溶液）。在該2相溶液中加入 1-己醇：25. Olg，進行2次分液操作，從2相溶液中除去水相，得到含有1-乙酰胺-3, 5-二 甲基金剛烷的溶液。在得到的溶液中加入氫氧化鈉：8. 71g(217. 75mmol)，將得到的反應液 在126°C下攪拌18小時，進行1-乙酰胺-3, 5-二甲基金剛烷的水解。在反應液中，通過 GC確認1-乙酰胺-3, 5-二甲基金剛烷醇的消失和美金剛胺的生成后，在反應液中加入水： 67. 21g停止反應，得到含有美金剛胺的溶液。之后，進行3次所得到的溶液的分液操作，從 該溶液中分離水相而得到含有美金剛胺的溶液。在含有得到的美金剛胺的溶液中加入37% 鹽酸：5. 61g (56. 93_〇1)，形成鹽酸美金剛胺。然后，進行含有鹽酸美金剛胺的溶液的濃縮。 在濃縮后的溶液：56. IOg中加入乙酸乙酯：224. 40g，在20°C下進行結晶化。將析出的結晶 過濾后，利用40.0 Og乙酸乙酯清洗3次。清洗后，將得到的結晶在60°C下真空干燥6小時， 以無色結晶的形式得到10. 45g的鹽酸美金剛胺（收率：87. 3%，GC純度：100. 0% )。
[0104] [實施例2]
[0105] 在外徑30mm的試管中加入3, 5-二甲基-1-金剛燒醇：1. 00g(5. 50mmol)、乙腈： 0. 46g(ll. lmmol)、及均三甲苯：9. 61g，得到混合液。然后，在上述試管中的混合液中滴 加 97%濃硫酸：1. 12g(ll. Immol)，將得到的反應液在30°C下攪拌3小時，繼續反應。然 后，在反應液中加入水：6. 09g停止反應，從反應液中清洗除去水相，由此得到含有1-乙酰 胺-3, 5-二甲基金剛烷的均三甲苯溶液（反應收率：80. 4% )。然后，在得到的溶液中加入 氫氧化鈉（NaOH) :0. 71g及1-己醇：9. 61g，將得到的反應液在130°C下攪拌18小時，由此 進行1-乙酰胺-3, 5-二甲基金剛烷的水解