美金剛胺的制造工藝的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種3, 5-二甲基-1-金剛烷胺的制造方法。
【背景技術】
[0002] 3,5_二甲基-1-金剛烷胺（以下也記為"美金剛胺"（memantine)。）為N-甲 基-D-天冬氨酸（以下也記為"NMDA"。）拮抗劑，被用作阿爾茨海默病治療劑。本劑作為 相對于NMDA受體的低親和性的反競爭性電依賴性拮抗劑發揮作用。具體而言，本劑相對于 由生理學的神經興奮產生的短暫性的高濃度谷氨酸從NMDA受體中游離，不會對正常的神 經傳遞或長時程增強（LTP)形成造成影響，但相對于持續的低濃度的谷氨酸刺激，會對其 神經興奮毒性保護性地發生作用。另外，本劑具有與乙酰膽堿酯酶抑制劑不同的作用機理， 因此，也可與多奈哌齊并用。因此，本劑有可能擴大阿爾茨海默病治療的范圍。
[0003] 作為合成本劑的方法，例如提出有如下所述的各種方法。
[0004] 非專利文獻1公開有一種通過使3, 5-二甲基-1-金剛烷醇與乙腈以及三氟乙酸 反應來合成1-乙酰胺-3, 5-二甲基金剛烷的方法。
[0005] 專利文獻1公開有一種氨基金剛烷類的合成方法。本合成方法包含以下的工序。 (al)將金剛烷類溴化，合成溴代金剛烷類后，進行水解，合成金剛烷醇類并分離的工序。 (a2)將金剛烷醇類轉換為乙酰胺金剛烷類的工序。（a3)將乙酰胺金剛烷類脫乙酰化，獲得 氨基金剛烷類的工序。
[0006] 專利文獻2公開有一種使金剛烷類與有機腈化合物、濃硫酸及碳陽離子化合物在 有機溶劑中反應并合成1-酰胺金剛烷類的方法。
[0007] 專利文獻3公開有一種通過在溶劑中使用有機酸從而改善了攪拌性的鹽酸美金 剛胺的合成方法。本合成方法包含以下的工序。（bl)使1-鹵代-3, 5-二甲基金剛烷與腈 及濃硫酸在有機酸中反應的工序。（b2)在（bl)中得到的反應液中加入水，以結晶的形式得 到1-乙酰胺-3, 5-二甲基金剛烷的工序。（b3)使（b2)中得到的1-乙酰胺-3, 5-二甲基 金剛烷與堿在醇中反應的工序。（b4)提取（b3)中得到的反應液后，加入鹽酸，通過結晶化 得到鹽酸美金剛胺的工序。
[0008] 專利文獻4公開有一種鹽酸美金剛胺的一鍋煮合成法。本合成方法包含以下的工 序。（cl)使1，3-二甲基金剛烷與乙腈及酸反應從而合成1-乙酰胺-3, 5-二甲基金剛烷的 工序。（c2)不分離在（cl)中合成的1-乙酰胺-3, 5-二甲基金剛烷，而在醇溶劑中使之與 堿反應從而合成美金剛胺的工序。（c3)在（c2)中得到的美金剛胺中加入溶解于醇溶劑中 的鹽酸的工序。（c4)在（c3)的溶液中加入酯系溶劑而獲得鹽酸美金剛胺的工序。
[0009] 專利文獻5公開有一種鹽酸美金剛胺的利用一鍋的合成方法。本合成方法包含以 下的工序。（dl)使1-鹵代-3, 5-二甲基金剛烷與磷酸及腈反應的工序。（d2)在不分離 (dl)中得到的1-乙酰胺-3, 5-二甲基金剛烷的情況下合成鹽酸美金剛胺的工序。
[0010] 專利文獻6公開有一種美金剛胺的利用一鍋煮合成法。本合成方法包含以下的工 序。（el)使1-溴代金剛烷類與乙酰胺及無機酸在溶劑中反應的工序。（e2)使用有機溶劑 提取（el)中得到的1-乙酰胺金剛烷類的工序。（e3)在（e2)中得到的溶液中加入堿以及 二乙二醇使其反應并得到美金剛胺的工序。
[0011] 現有技術文獻
[0012] 專利文獻
[0013] 專利文獻1 :國際公開第2005/062724號
[0014] 專利文獻2 :日本專利第4118555號公報
[0015] 專利文獻3 :中國專利第102432473號說明書
[0016] 專利文獻4 :國際公開第2009/057140號
[0017] 專利文獻5 :國際公開第2006/076562號
[0018] 專利文獻6 :國際公開第2008/062472號
[0019] 非專利文獻
[0020] 非專利文獻 I :Plakhotnik, V. M.，Kovtun, V. Yu.，Yashunskii, V. G.，Zhurnal Organicheskoi Khimii(1982)， 18(5)， 1001-5.
【發明內容】
[0021] 發明所要解決的技術問題
[0022] 然而，上述現有技術文獻中記載的方法中存在如下所述的技術問題。
[0023] 非專利文獻1中記載的方法中，相對于3, 5-二甲基-1-金剛燒醇使用了 5mol當 量的乙腈及8mol當量的三氟乙酸，產生大量的廢棄物。
[0024] 專利文獻1中記載的方法中，相對于金剛烷類使用了 Smol當量的有害的溴。另外， 相對于溴代金剛燒類使用了 Hmol當量的乙腈及28mol當量的濃硫酸，產生大量的廢棄物。
[0025] 專利文獻2中記載的方法中，相對于金剛烷類使用了 27mol當量的濃硫酸，產生大 量的廢棄物。
[0026] 專利文獻3中記載的方法中，在1-鹵代-3, 5-二甲基金剛烷的合成中使用了有害 的鹵素。另外，在（bl)中，相對于1-鹵代-3, 5-二甲基金剛烷使用了 15mol當量的乙腈、 13mol當量的濃硫酸及21mol當量的乙酸，產生大量的廢棄物。
[0027] 專利文獻4中記載的方法中，在（cl)中相對于1，3-二甲基金剛烷使用了 12mol當 量的乙腈以及24mol當量的濃硫酸，產生大量的廢棄物。另外，使用有機溶劑提取（cl)中 得到的1-乙酰胺-3, 5-二甲基金剛烷后，將溶劑置換為醇溶劑，因此，工序增加，沒效率。
[0028] 專利文獻5中記載的方法中，在1-鹵代-3, 5-二甲基金剛烷的合成中使用有害的 鹵素。另外，在（(11)中，相對于1-鹵代-3,5-二甲基金剛烷使用5111〇1當量的乙腈及4 111〇1 當量的磷酸，產生大量的廢棄物。使用1-丁醇提取（dl)中得到的1-乙酰胺-3, 5-二甲基 金剛烷后，進行共沸脫水，因此，工序增加，沒效率。
[0029] 專利文獻6中記載的方法中，在1-溴代金剛烷類的合成中使用了有害的鹵素。另 外，在（el)中，相對于1-溴代金剛烷類使用了 6mol當量的乙酰胺，產生大量的廢棄物。使 用甲苯提取（el)中得到的1-乙酰胺金剛烷類后，進行減壓蒸餾除去甲苯并將溶劑置換為 二乙二醇，因此，工序增加，沒效率。
[0030] 如上所述，現有的美金剛胺的合成方法中存在以下1)~3)所示的技術問題。
[0031] 1)由于在1-酰胺-3, 5-二甲基金剛烷合成時相對于金剛烷類使用過量的酸以及 腈，因此，產生大量的來自酸以及腈的廢棄物。
[0032] 2)在進行1-鹵代-3, 5-二甲基金剛烷的合成的情況下，使用有害的鹵素。
[0033] 3)用有機溶劑提取1-酰胺-3, 5-二甲基金剛烷后，由于要將溶劑置換為醇溶劑， 因此，工序數增加，沒效率。
[0034] 進而，在現有的美金剛胺的合成方法中，存在以下4)~6)所示的技術問題。
[0035] 4)在1-酰胺-3, 5-二甲基金剛烷合成時，相對于金剛烷類使用過量的酸以及腈， 因此，副產物增加，收率降低。
[0036] 5)除1-酰胺-3, 5-二甲基金剛烷合成中的反應熱以外，還由于存在腈以及濃硫酸 的反應熱、反應停止時的濃硫酸的水合熱等的發熱，因此，在工業性實施時在安全性上存在 問題。
[0037] 6)在1-酰胺-3, 5-二甲基金剛烷合成時反應液的攪拌性變得不好，由此反應速度 降低，并且雜質增加，因此，收率降低。
[0038] 因此，優選通過不包含使用有害的鹵素的1-鹵代-3,5_二甲基金剛烷的合成工 序，另外，在1-酰胺-3, 5-二甲基金剛烷的合成反應中減少酸以及腈相對于金剛烷類的使 用量，從而可抑制副產物并提高收率，并且大幅度地降低來自酸以及腈的廢棄物；通過使 1-酰胺-3, 5-二甲基金剛烷的合成反應中的反應液的攪拌性良好從而提高收率；在1-酰 胺-3, 5-二甲基金剛烷的合成反應后，在進行水解反應時不進行溶劑置換的工業上安全且 經濟、高效的美金剛胺的合成方法。
[0039] 用于解決技術問題的技術方案
[0040] 鑒于該實際狀況，本發明人等進行了潛心研宄，結果發現具有以下所示的特征的 美金剛胺的制造方法。
[0041] 1)在1-酰胺-3, 5-二甲基金剛烷的合成反應中，通過將3, 5-二甲基-1-金剛烷 醇作為底物，可大幅度降低酸以及腈相對于金剛烷類的使用量，并抑制因使用過量的試劑 所致的副產物的生成；在1-酰胺-3, 5-二甲基金剛烷合成反應時，反應停止時的除熱變得 容易，可大幅度減少來自酸以及腈的廢棄物，降低成本，并降低對環境的負荷。
[0042] 2)通過在有機溶劑中進行1-酰胺-3, 5-二甲基金剛烷的合成反應，可不損害金剛 烷類在反應液中的溶解性、反應性而使反應液的攪拌性提高。
[0043] 3)在1-酰胺-3, 5-二甲基金剛烷的合成反應結束后，加入水停止反應，在含有得 到的1-酰胺-3, 5-二甲基金剛烷的溶液中加入醇溶劑以及無機堿并進行1-酰胺-