3-甲基-2- 丁烯 基）-4- (3-甲基-2- 丁烯氧基）苯甲醛；
[0123] (4)稱取2, 4-二羥基苯乙酮I. 5g，溶于丙酮，加入2. Og哌嗪，緩慢滴加1-溴-3-甲 基-2- 丁烯I. 2g，約25min加完，然后于15°C下反應8h ;
[0124] 將反應產物過濾，并減壓蒸盡丙酮，得到黃色油狀物，采用石油醚重結晶，具體地， 向該黃色油狀物中加入石油醚，加熱使其溶解，過濾，將濾液在室內放置析出結晶，制得 2- 羥基-4-(3-甲基-2- 丁烯氧基）苯乙酮；
[0125] (5)稱取2-羥基-4-(3-甲基-2-丁烯氧基）苯乙酮L 5g，溶于丙酮，加入420mg 的NaOH，緩慢滴加氯乙酸乙酯1.71g，約25min加完，然后于15°C下反應5h ;
[0126] 反應結束后，調節反應液的pH值至5,采用乙酸乙酯萃取2次，合并有機層，有機層 水洗后，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸盡乙酸乙酯得黃色固體，向該黃色固體中加入石油 醚，加熱使其溶解，然后加入少量活性炭，回流約15分鐘，趁熱過濾，濾液室內放置24小時， 析出白色針狀結晶，即為2-乙氧羧甲基-4- (3-甲基-2- 丁烯氧基）苯乙酮；
[0127] (6)稱取3- (3-甲基-2- 丁烯基）-4- (3-甲基-2- 丁烯氧基）苯甲醛5. 2g和2-乙 氧羧甲基-4- (3-甲基-2- 丁烯氧基）苯乙酮6. lg，溶于150mL濃度為70%體積的異丙醇 水溶液中，再加入Li0H7g，于45°C下避光攪拌7h ;
[0128] 反應結束后，采用10%HC1調反應液的pH值至2~3 ;加入乙酸乙酯萃取，減壓濃 縮萃取液，靜置，析出淺黃色固體，其1H-NMR及LC-MS-ESI (+)數據與實施例1樣品相似， 其中，1H-NMR 數據為：7.73 (1H，d，J=15.6Hz，β-Η)，7.71 (1H，d，J=S-SHzj' -H)，7. 42 (lH，d，J=8.4Hz，6-H)，7.38 (lH，s，2-H)，7.17 (lH，d，J=15.6Hz，α-Η)，6·85 (lH，d， J=8.4Hz，5-H)，6.64 (lH，dd，J=8.8,2.2Hz，5，-H)，6.54 (lH，d，J=2Hz，3，-Η)，5·46 (2H， m,-O-CH2CH=X 2), 5. 28 (1H, t, J=7. 2Hz, Ar-CH2CH=), 4. 80 (2H, s,-OCH2COOH), 4. 56 (4H, 8，-0〇^Η=Χ2)，3·32(2Η，8，-Αγ〇^(：Η=Χ2)，1·80~1·67(18Η，8，(：Η 3Χ6)。
[0129] 該淺黃色固體的LC-MS-ESI (+)數據為：分子離子峰（M+H)+的質荷比為519,其二 級質譜包括質荷比（ESI+)為451、383和315的裂解片段。
[0130] 該淺黃色固體為2'-羧甲氧基-3-(3-甲基-2-丁烯基)_4, 4'-二（3-甲基-2-丁 烯氧基）查耳酮。
[0131] 采用HPLC法檢測純度，所制備的索法酮衍生物的純度為91%。
【主權項】
1. 一種索法酮衍生物，所述索法酮衍生物的化學名稱為2' -羧甲氧基-3-(3-甲 基-2-丁烯基）_4, 4' -二（3-甲基-2-丁烯氧基）查耳酮，其結構式如式（B)所示：2. 根據權利要求1所述的索法酮衍生物，其中，所述索法酮衍生物的核磁共振氫譜數 據為：7· 76 ~7. 72 (lH，d，J=15. 6Ηζ，β -Η)，7· 71 ~7. 69 (lH，d，J=8. 8Ηζ，6，-Η)，7· 43 ~ 7.41 (lH，d，J=8. 4Hz，6-H)，7.39 (lH，s，2-H)，7.18 ~7.15 (lH，d，J=15.6Hz，α-Η)， 6. 85 ~6. 83 (lH，d，J=8. 4Hz，5-H)，6. 67 ~6. 64 (lH，dd，J=8. 8,2. 2Ηζ，5' -H)，6. 55 ~ 6.54 (I^cbJ=SHzdi -H)，5.46 (2H，m，-O-CH2CH=X 2)，5. 29 ~5.25 (lH，t，J=7.2Hz， Ar-CH2CH=), 4. 82 ~4. 76 (2H，s，-OCH2COOH), 4. 57 ~4. 56 (4H，s，-OQ^CH=X 2)，3. 32 ~ 3. 30 (2H，s，-ArC$CH=X2)，1.80 ~1.65 (18H，s，CH3X6)，其中，所述索法酮衍生物的核 磁共振氫譜數據是以CDCl3為溶劑測得的； 所述索法酮衍生物的正離子化電離子噴霧質譜數據為：分子離子峰（M+H) +的質荷比為 519,其二級質譜包括質荷比為451、383和315的裂解片段。3. 權利要求1或2所述的索法酮衍生物的制備方法，所述制備方法包括以下步驟： (1) 以對羥基苯甲醛為原料，使對羥基苯甲醛與強堿反應，制得對羥基苯甲醛的酚羥基 鹽； (2) 使步驟（1)制得的對羥基苯甲醛的酚羥基鹽與鹵代-3-甲基-2-丁烯反應，制得 3-(3-甲基-2-丁烯基）-4-羥基苯甲醛，其中，反應溫度為-KTC~30°C，優選為_5°C~ 5°C ； (3) 在低級酮中，以弱堿為催化劑，使3-(3-甲基-2- 丁烯基）-4-羥基苯甲醛與鹵 代-3-甲基-2-丁烯反應，制得3-(3-甲基-2-丁烯基）-4-(3-甲基-2-丁烯氧基）苯甲 醛，反應溫度為l〇°C~60°C，優選為20°C~40°C ; (4) 以2, 4-二羥基苯乙酮為原料，在低級酮中，以弱堿為催化劑，使2, 4-二羥基苯乙酮 與鹵代-3-甲基-2-丁烯反應制備2-羥基-4-(3-甲基-2-丁烯氧基）苯乙酮，反應溫度 為HTC~50°C，優選為20°C~40°C ; (5) 配制2-羥基-4-(3-甲基-2- 丁烯氧基）苯乙酮溶液，以強堿為催化劑，使其與鹵 代乙酸乙酯反應，制得2-乙氧羧甲氧基-4- (3-甲基-2- 丁烯氧基）苯乙酮，反應溫度為 15°C~40°C，優選為 23°C~27°C ; (6) 將3-(3-甲基-2-丁烯基）-4-(3-甲基-2-丁烯氧基）苯甲醛和2-乙氧羧甲氧 基-4- (3-甲基-2-丁烯氧基）苯乙酮加入低級醇的水溶液中，在強堿催化下反應，制得目 標產物，其中，反應溫度為20°C~70°C，優選為40°C~50°C。4. 根據權利要求3所述的制備方法，其中，所述鹵代-3-甲基-2-丁烯為1-溴-3-甲 基_2_ 丁稀或1-氣-3-甲基-2- 丁稀。5. 根據權利要求3或4所述的制備方法，其中，所述強堿包括堿金屬的無機堿和堿金屬 的有機喊； 優選地，所述堿金屬的無機堿為選自堿金屬的氫氧化物、氫化物或氨基化物中的一種 或多種，例如，LiOH、NaOH、KOH、NaH 或 NaNH2 ; 優選地，堿金屬的有機堿包括堿金屬的醇化物，例如，甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇 鉀。6. 根據權利要求3至5中任一項所述的制備方法，其中，所述低級酮為選自碳原子數為 3~6的飽和脂肪酮和飽和脂環酮中的一種或多種； 優選地，步驟（3)和步驟（4)中所述低級酮為丙酮和/或丁酮； 優選地，所述弱堿為哌嗪、二甲基哌嗪、二甲氨基吡啶或堿金屬的弱酸鹽，優選為哌嗪 或堿金屬的弱酸鹽； 更優選地，所述弱堿為堿金屬的碳酸鹽，例如，K2CO3或Na2CO 3157. 根據權利要求3至6中任一項所述的制備方法，其中，步驟（5)中所述的鹵代乙酸乙 酯為氯代乙酸乙酯或溴代乙酸乙酯； 優選地，步驟（5)和步驟（6)中使用的強堿為選自Li0H、Na0H和KOH中的一種或多種。8. 根據權利要求3至7中任一項所述的制備方法，其中，步驟（5)中配制2-羥 基-4-(3-甲基-2- 丁烯氧基）苯乙酮溶液時，采用丙酮和/或丁酮為溶劑。9. 根據權利要求3至8中任一項所述的制備方法，其中，步驟（6)中所述低級醇為碳原 子數為1~4的一元醇，例如，甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇或正丁醇； 優選地，所述低級醇水溶液中低級醇的濃度為10%體積~90%體積，優選為30%體積~ 70%體積。10. 根據權利要求3至9中任一項所述的制備方法，其中，所述方法還包括下述步驟：將步驟（1)制得的對羥基苯甲醛的酚羥基鹽從反應體系中分離，然后將其配制成對羥基苯 甲醛的酚羥基鹽的溶液以進行步驟（2)的反應，其中，所述對羥基苯甲醛的酚羥基鹽的溶液 優選為對羥基苯甲醛的酚羥基鹽的甲醇溶液、乙醇溶液或含強堿的水溶液。
【專利摘要】本發明提供一種索法酮衍生物及其制備方法，所述索法酮衍生物的化學名稱為2’-羧甲氧基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-4,4’-二(3-甲基-2-丁烯氧基)查耳酮。其制備方法是以2,4-二羥基苯乙酮和對羥基苯甲醛為原料，經過C-烷基化、O-烷基化和羥醛縮合等反應制得。本發明具有合成路線短，純化簡便特點，所得產品純度高，適用于索法酮制備工藝和產品的質量控制。
【IPC分類】C07C59/90, C07C51/353
【公開號】CN104892392
【申請號】CN201410080423
【發明人】單淇, 侯文彬, 李祎亮, 任曉文, 周福軍, 鄒美香
【申請人】天津藥物研究院
【公開日】2015年9月9日
【申請日】2014年3月6日